ドーパはグルタミン酸遊離-神経細胞死の上流因子か? ドーパ新競合的拮抗薬の保護作用

• 研究課題/領域番号: 10176229
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 三須 良實 横浜市立大学, 医学部, 教授 (10025687)
• 研究分担者: 古川 信也 横浜市立大学, 医学部, 助手 (90285114) ; 宮前 丈明 横浜市立大学, 医学部, 助手 (00239435) ; 佐々木 幸生 横浜市立大学, 医学部, 助手 (10295511) ; 五嶋 良郎 横浜市立大学, 医学部, 助教授 (00153750)
• 研究期間 (年度): 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 1998年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 神経細胞死因子ドーパ / 脳虚血上流因子内因性ドーパ / 4血管閉塞脳虚血 / 胎仔線条体神経細胞培養系 / 線条体微量透析 / グルタミン酸遊離 / ドーパ脱炭酸酵素阻害薬神経細胞死増悪 / 新規競合的拮抗薬DOPA cyclohxyl ester同保護

研究概要

[1]ラット線条体微量透析ドーパのグルタミン酸遊離:(1)ドーパ1-100nMの用量依存性グルタミン酸遊離増大,(2)6-OHDAi.v.t.処置パーキンソン病モデルにおけるドーパ10nMの同感作作用を再検討したが,確認に至らず,切片でみられた100-300μMドーパの同遊離増大の確認に止まった.(3)6-OHDA内側前脳束投与は,ドパミン(DA)を著減したが,nM用量ドーパのグルタミン酸遊離を確認できず(分担三須).[2]胎仔線条体神経培養系ドーパ自体による神経細胞死:(1)10日培養系における,ドーパ100μMによる立体特異性,NMDA-拮抗薬MK-801,非-NMDA-拮抗薬CNQX-感受性の神経細胞死は,(2)24時間インキュベーション時,Mg^<2+>,TTX添加,Ca^<2+>除去により保護され,ある種伝達物質神経性遊離を示唆しドーパ100-300μMはグルタミン酸を遊離した.(3)同遊離は強力,比較的安定な新競合的ドーパ拮抗薬DOPA cyclohexyl ester(CHE)300μMにより拮抗された(五嶋,佐々木).[3]4血管閉塞脳虚血線条体微量透析系と再交通後病理検索:(1)10分間虚血は,ドーパをDA,グルタミン酸と共に誘発,虚血後10分の各最大遊離は6,220,8倍,各増大は虚血60分後に回復.(2)再交通24時間後,線条体,海馬は神経細胞死を示さず.(3)再交通96時間後,遅発性神経細胞死は線条体軽度〜中等度,海馬の場合重度.(4)虚血開始10分前のAADC阻害薬NSD-1015 30μM線条体内灌流は,虚血によるドーパ遊離を著増(虚血後10分,50倍),DA遊離を減少傾向(160倍),グルタミン酸遊離を増大(22倍),線条体遅発性神経細胞死を増悪.(5)CHE10,30,100nM線条体内灌流は,虚血によるDA遊離を無修飾,用量依存性にグルタミン酸遊離に拮抗(最大80%抑制),同神経細胞死を保護.(6)CHE100nMは脳温を低下せず.(7)CHE0.1-1μM後灌流の作用を検討中.(8)両薬物は海馬神経細胞死に影響せず.(9)CHE i.p.3-100mg/kg投与は神経細胞死を保護せず(宮前,古川).

研究成果

• [文献書誌] 古川信也、新井信隆、三須良實: "ドーパはグルタミン酸遊離-神経細胞死の上流因子か「ニューロン死を標的とした神経疾患治療薬」" 医学のあゆみ. 186. 791-795 (1998)
• [文献書誌] Miyamae T.Misu Y et al.: "Some interactions of L-DOPA and its related Lompounds with glutamate receptors." Life Sci. 64. 1045-1054 (1999)
• [文献書誌] Miyamae T.Misu Y et al.: "L-DOPAergic components in the caudal ventrolateral medulla baroreflex nenrotrans mission of rats" Neuroscience. 00. 000-000 (1999)
• [文献書誌] Nishihama M.Misu Y et al.: "An L-DOPAergic relay from the posterior hypothalamic nucleus to the rostral ventrolateral medulla and its cardiovascular furctions in anesthetized rats." Neuroscience. 00. 000-000 (1999)
• [文献書誌] Goshima Y.Misu Y et al.: "The evidence for tonic 6ABA ergic regulation of busal L-DOPA releaseria activation of inhibitory 6ABA_A receptors in the necleus tractus solitari of aresthetized rats." Neurosci Lett. 00. 000-000 (1999)
• [文献書誌] Honjok,Misu Y et al.: "6ABA may function tonically via 6ABA_A receptors to inhibit hypotension and brady cardia by L-DCPA microinjested into depressor sites of the nucleus tractus solitarii in anesthetized rats." Neurosci Lett. 00. 000-000 (1999)
• [文献書誌] 新井信隆、古川信也、三須良實: "ドーパはグルタミン酸遊離-神経細胞死の上流因子か-ドーパ新競合的拮抗薬の保護作用 別冊・医学のあゆみ「神経細胞死制御」三須良實、赤池昭紀編、134-138" 医学のあゆみ, 260 (1998)