| 研究課題/領域番号 |
13480258
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)
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| 研究分担者 |
中山 啓子 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (60294972)
畠山 鎮次 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (70294973)
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| 研究期間 (年度) |
2001 – 2002
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| 研究課題ステータス |
完了 (2002年度)
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| 配分額 *注記 |
15,100千円 (直接経費: 15,100千円)
2002年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
2001年度: 9,900千円 (直接経費: 9,900千円)
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| キーワード | MJD / UFD2 / VCP / ポリグルタミン病 / ユビキチン化 / MJD1 / ノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
多くの神経変性疾患においては封入体タンパク質の分解機構に破綻がある可能性があることが示唆されている。本研究ではMJD1の分解機構が分子レベルで理解し、それを制御するような遺伝子治療法や低分子化合物の探索することによって、全く新しい作用機序に基づく治療法の閉発を期待したものである。またヒトの疾患に類似したモデル動物を作出できることが予想され、根本的治療法の確立に寄与することも目指し、本研究を行っている。
異常MJD1タンパク質のクリアランス機構に関与する二つのタンパク質VCPとUFD2がどのようにMJD1をユビキチン・プロテアソーム系によって分解へ導くかという分子メカニズムを明らかにすると同時に、モデルマウスの作製を今年度は行った。
VCPやUFD2はMJD1の分解に関与する分子であるので、細胞内におけるMJD1の過剰蓄積が予想される。そこでこれらノックアウトマウスを観察した。小脳性失調等の神経学的異常の発症を中心に長期観察を行うと共に、発生期から成体までの全身病理検索を行う。さらにノックアウトマウスから初代培養細胞を作製し、その細胞を用いてMJD1のユビキチン化と分解が実際に阻害されているかどうかを検討した。また、それらの細胞に凝集体形成を起こすような変異MJD1を発現したトランスジェニックマウスを作製し、小脳性失調等の神経学的異常の観察を行うと同時に、UFD2ノックアウトマウスとMJD1トランスジェニックマウスを交配することによって、その凝集体形成能や細胞傷害性を検討している。
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