フォスファチジルイノシトール3,5-ビスフォスフェートの全合成

Total synthesis of phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate

研究課題番号:13672215

代表者

  • 2001年度~2002年度

    • 白井 隆一
    • SHIRAI, Ryuichi
    • 研究者番号:80183838
    • 奈良先端科学技術大学院大学・物質科学教育研究センター・助教授


研究課題基本情報(最新年度)

  • 研究期間

    2001年度~2002年度

  • 研究分野

    化学系薬学

  • 審査区分

    一般

  • 研究種目

    基盤研究(C)

  • 研究機関

    奈良先端科学技術大学院大学

  • 配分額

    • 総額:4000千円
    • 2001年度:2300千円 (直接経費:2300千円)
    • 2002年度:1700千円 (直接経費:1700千円)

研究概要(最新報告)

膜輸送に関与する新規なセカンドメッセンジャーとしてフォスファチジルイノシトール3,5-ビスフォスフェート(PI 3,5-P2)が発見され、これに対する関心が世界的に急速に高まっているが、それ自身は他のセカンドメッセンジャーと同様に超微量成分であるために生化学的研究に必要な量を確保することは相当困難である。PI 3,5-P2が関与する情報伝達機構の解明には、アフィニティクロマトグラフィーにより細胞内情報ネットワークを担うPI 3,5-P2特異的結合蛋白質の単離・同定が強く望まれているが、そのためには十分な量のPI 3,5-P2を有機合成化学の支援により供給することが必須である。D-グルコースを出発原料として用い、閉環メタセシスとそれに続くジアステレオ選択的四酸化オスミウム酸化を鍵反応とするPI 3,5-P2の立体選択的な全合成研究を完了した。さらに安価なmyo-イノシトールを活用する格段に優れた合成法の開拓を目指し、キラルジアミン・銅錯体により触媒される水酸基のエナンチオ選択的ベンゾイル化により、メゾ型myo-イノシトール誘導体の不斉非対称化を検討した。その結果、PI 3,5-P2合成のための重要中間体である光学活性なmyo-イノシトール誘導体を光学的に純粋に合成する方法を確立し、PI 3,5-P2の全合成行程数を大幅に短縮することに成功した。

Phosphorylated phoshoinositides play pivotal roles as second messengers in intracellular signal transduction. Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate (PI 3,5-P2) was recently identified as novel second messenger. In this research project, phosphatidylinositol 3,5-bisphospate was synthesized by two different synthetic tactics. The first was diastereoselective synthesis from D-glucose, and the second was asymmetric desymmetrization of meso-myo-inositol derivative

1. Asymmetric total synthesis of phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate from D-glucose

The 1,2-addition of vinyl copper reagent to the chiral aldehyde derivative fron D-glucose gave the desired diastereomer of allyl alcohol. Protection of hydroxyl group, acid hydrolysis, Wittig methylenation and ring-closing metathesis (RCM) gave the conduritol B derivatives. By catalytic OsO_4 oxidation of non-C_2 symmetric conduritol B derivatives, we could synthesize the desired diol as key intermediate of phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate. Finally, this diol was successfully converted to phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate by established amidite procedure

2. Enantioselective desymmetrization of meso-1,2,3-Triol

We could developed the highly enatioselective one-pot desymmetrization of meso-1,2,3-triol derivatives of myo-inositol by asymmetric acylation followed by successive kinetic resolution by CuCl_2-chirat diamine complex catalyzed asymmetric benzoylation. Enantioselective desymmetrization of meso-myo-inositol derivative was successfully applied to the asymmetric total synthesis of the key intermediate of phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate

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