ヒト内在性レトロウイルスの発現と自己免疫疾患への関与に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15590330
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 外丸 詩野 (2004) 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (20360901); 池田 仁 (2003) 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20232192)
• 研究分担者: 石津 明洋 北海道大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60321957) ; 鈴木 昭 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (50374236) ; 外丸 詩野 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助手 (20360901) ; 吉木 敬 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60220612)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• 研究課題ステータス: 完了 (2004年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2004年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2003年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: ヒト内在性レトロウイルス / トランスジェニックラット / 組織特異的発現 / 標的抗原 / 自己免疫疾患 / トランシジェニックラット / タンパク発現 / 蛋白発現 / 発生と分化

研究概要

本研究では、ヒトの内在性レトロウイルスの病原性を明らかにするため、樹立したヒト内在性レトロウイルスHERV-R遺伝子のトランスジェニックラット(HERV-Rラット)をモデルとして、導入HERV-R遺伝子のEnv蛋白発現やその抗原性について検討を行った。
その結果、以下の成果を得た。
1)導入遺伝子は予測された8個の糖鎖を有する85kDaのEnv糖タンパクとして発現し、ホルモン標的組織であるハーダー腺や前立腺ほか表皮、唾液腺など組織特異的に発現を示すことが明らかになった。
2)トランスジェニックラットから正常ラットへの皮膚移植を用いて検討を行った結果、約50日後にその多くが脱落し、免疫の標的分子になっていることが明らかになった
3)HERV-Rラットと、別に樹立した自己免疫疾患のプロトタイプであるヒト感染性レトロウイルスHTLV-1の遺伝子導入ラット(env-pXラット)とのダブルトランスジェニックラットを作製し、自己免疫疾患発症ラットにおける内在性レトロウイルスの発現と病態修飾、疾患発症の有無について検討した。その結果、ダブルトランスジェニックラットではラットの生存期間が短縮傾向にあり、HERV-R抗原の高発現が観察されるハーダー腺へのIgM型自己抗体の沈着や腎糸球体の血栓形成が観察された。
4)以上の結果から、自己免疫疾患において内在性レトロウイルスの抗原発現が病態を修飾している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Aberrant gene expression by CD25+CD4+ immunoregulatory T cells in auto immune-prine rats carrying the human T cell leukemia virus type-I gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayase, H., et al.
  • 雑誌名: International Immunology (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Aberrant gene expression by CD25+CD4+ immunoregulatory T cells in autoimmune-prone rats carrying the human T cell leukemia virus type-I gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayasa H, Ishizu A, Ikeda H, Miyatake Y, Baba T, Higuchi M, Abe A, Tomaru U, Yoshiki T.
  • 雑誌名: Int Immunol (in press)
  • NAID: 10019358360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Aberrant gene expression by CD25+CD4+ immunoregulatory T cells in autoimmune-prone rats carrying the human T cell leukemia virus type-I gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayase, H., et al.
  • 雑誌名: International Immunology (In press)
• [雑誌論文] Hematopoietic progenitor cells as possible origins of epithelial thymoma in a human T lymphocyte virus type I pX gene transgenic rat model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchikawa, T., et al.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 84・2 ページ: 245-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow cells carrying env-pX transgene play a role in the severity but not prolongation of arthritis in human T-cell leukemia virus type-I transgenic rats : a possible role of articular tissues carrying the transgene in the prolongation of arthritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe, A., et al.
  • 雑誌名: International Journal of Experimental Pathology 85 ページ: 191-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Differential modulation of gene expression among rat tissues with warm ischemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyatake, Y., et al.
  • 雑誌名: Experimental Molecular Pathology 77 ページ: 222-230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dexamethasone increased plasminogen activator inhibitor-1 expression on human umbilical vein endothelial cells : an additive effect to tumor necrosis factor-alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamanoto, Y., et al.
  • 雑誌名: Pathobiology 71 ページ: 295-301
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of HTLV-I Tax11-19 peptide/HLA-A^*201 complexes on CD4+CD25+ T cells detected by peptide-specific, MHC restricted antibodies in patients with HTLV-I associated neurologic disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamano, Y., et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 199 ページ: 1367-1377
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hematopoietic progenitor cells as possible origins of epithelial thymoma in a human T lymphocyte virus type I pX gene transgenic rat model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchikawa, T., Ikeda, H., Kikuchi, K., Tsuji, T., Baba, T., Ishizu, A., Tanaka, Y., Kate, H, Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Lab Invest 84 ページ: 245-252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow cells carrying the env-pX transgene play a role in the severity but not prolongation of arthritis in human T-cell leukaemia virus type-I transgenic rats : a possible role of articular tissues carrying the transgene in the prolongation of arthritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe, A., Ishizu, A., Ikeda, H., Hayase, H., Tsuji, T., Miyatake, Y., Tsuji, M., Fugo, K., Sugaya, T., Higuchi, M., Matsuno, T., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Int J Exp Pathol 85(4) ページ: 191-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Differential modulation of gene expression among rat tissues with warm ischemia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Miyatake, Y., Ikeda, H., Michimata, R., Koizumi, S., Ishizu, A., Nishimura, N., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Exp Mol Pathol 77(3) ページ: 222-230
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dexamethasone increased plasminogen activator inhibitor-1 expression on human umbilical vein endothelial cells : an additive effect to tumor necrosis factor-alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y., Ishizu, A., Ikeda, H., Otsuka, N., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Pathobiology 71(6) ページ: 295-301
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of human T lymphocyte virus type I (HTLV-I) Tax11-19 peptide-human histocompatibility leukocyte antigen A^*201 complexes on CD4+ CD25+ T Cells detected by peptide-specific, major histocompatibility complex-restricted antibodies in patients with HTLV-I-associated neurologic disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamano, Y., Cohen, C.J., Takenouchi, N., Yao, K., Tomaru, U., Li, H.C., Reiter, Y., Jacobson, S.
  • 雑誌名: J Exp Med 199(10) ページ: 1367-1377
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bone marrow cells carrying the env-pX transgene play a role in the severity but notprolongation of arthritis in human T-cell leukaemia virus type-I transgenic rats : a possible role of articular tissues carrying the transgene in the prolongation of arthritis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Abe, A., et al.
  • 雑誌名: International Journal of Experimental Pathology 85 ページ: 191-200
• [雑誌論文] Dexamethasone increased plasminogen activator inhibitor-1 expression on human umbilical vein endothelial cells : an additive effect to tumor necrosis factor-alpha. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y., et al.
  • 雑誌名: Pathobiology 71 ページ: 295-301
• [雑誌論文] Increased expression of HTLV-I Tax11-19 peptide/HLA-A^*201 complexes on CD4+ CD25+ T cells detected by peptide-specific, MHC restricted antibodies in patients with HTLV-I associated neurologic disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamono, Y. et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 199 ページ: 1367-1377
• [雑誌論文] Transduction of dominant negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-I transgenic rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishizu, A., et al.
  • 雑誌名: Experimental Molecular Pathology 74 ページ: 309-313
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional alteration of peripheral CD25+CD4+immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, M., et al.
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 20 ページ: 43-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Tissue specific high level expression of a full human endogenous retrovirus genome transgene, HERV-R, under control of its own promoter in rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., et al.
  • 雑誌名: Transgenic Research 12 ページ: 319-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus infection of rat lymphocytes expressing human CD21 results in restricted latent virus gene expression but not in immunoblastic transformation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yang, L., et al.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 70 ページ: 126-130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vaccination of fusion cells of rat dendritic and carcinoma cells prevents tumor growth in vivo. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 105 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Provirus expansion and deregulation of apoptosis-regulated genes in the spinal cord of a rat model for human T lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tomaru, U., et al.
  • 雑誌名: Journal of Neurovirology 9 ページ: 530-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vitro model of suicide gene therapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, H., et al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 23 ページ: 3795-3800
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transduction of dominant negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-I transgenic rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishizu, A., Tsuji, T., Abe, A., Saito, S., Takahashi, T., Ikeda, H., Meruelo, D., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Exp Mol Pathol 74 ページ: 309-313
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional alteration of peripheral CD25^+CD4^+ immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases. (2003)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, M., Ishizu, A., Ikeda, H., Hayase, H., Fugo, K., Tsuji, M., Abe, A., Sugaya, T., Suzuki, A., Takahashi, T., Koike, T., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: J Autoimmunity 20 ページ: 43-49
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tissue specific high level expression of a full length human endogenous retrovirus genome transgene, HERV-R, under control of its own promoter in rats. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Ikeda, H., Otsuka, N., Yamamoto, Y., Sugaya, T., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Transgenic Research 12 ページ: 319-328
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus infection of rat lymphocytes expressing human CD21 results in restricted latent viral gene expression and not in immunoblastic transformation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Yang, L., Ikeda, H., Lat, Y., Yoshiki, T., Takada, K.
  • 雑誌名: J Med viral 70 ページ: 126-130
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vaccination of fusion cells of rat dendritic and carcinoma cells prevents tumor growth in vivo. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kawada, M., Ikeda, H., Takahashi, T., Ishizu, A., Ishikura, H., Katoh, H., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Int J Cancer 105 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Provirus expansion and deregulation of apoptosis-related genes in the spinal cord of a rat model for human T-lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Tomaru, U., Ikeda, H., Jiang, X., Ohya, O., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: J Neurovirol 9 ページ: 530-538
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vitro model of suicide gene therapy for alpha-fetoproteinproducing gastric cancer. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nakaya, H., Ishizu, A., Ikeda, H., Tahara, M., Shindo, J., Itoh, R., Takahashi, T., Asaka, M., Hiroshi, I., Yoshiki, T.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 23 ページ: 3795-3800
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishizu, A., et al.: "Transduction of dominal negative ATF-1 suppresses the pX gene expression in joint fibroblastic cells derived from HTLV-1 transgenic rats"Experimental Molecular Pathology. 74. 309-313 (2003)
• [文献書誌] Higuchi, M., et al.: "Functional alteration of peripheral CD25+CD4+immunoregulatory T cells in a transgenic rat model of autoimmune diseases"Journal of Autoimmunity. 20. 43-49 (2003)
• [文献書誌] Tanaka, T., et al.: "Tissue spec high level expression of a full human endogenous retrovirus genome transgene, HERV-R, under control of its own promoter in rats"Transgenic Research. 12. 319-328 (2003)
• [文献書誌] Yang, L., et al.: "Epstein-Barr virus infection of rat lymphocytes expressing human CD21 results in restricted latent virus gene expression but not in immunoblastic transformation"Journal of Medical Virology. 70. 126-130 (2003)
• [文献書誌] Kawada, M., et al.: "Vaccination of fusion cells of rat dendritic and carcinoma cells prevents tumor growth in vivo"International Journal of Cancer. 105. 520-526 (2003)
• [文献書誌] Tomaru, U., et al.: "Provirus expansion and deregulation of apoptosis-regulated genes in the spinal cord of a rat model for human T lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy"Journal of Neurovirology. 9. 530-538 (2003)
• [文献書誌] Nakaya, H., et al.: "In vitro model of suicide gene therapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer"Anticancer Research. 23. 3795-3800 (2003)
• [文献書誌] Tsuchikawa, T. et al.: "Hematopoletic progenitor cells as possible origins of epithelial thymoma in a human T lymphocyte virus type I pX gene transgenic rat model"Laboratory Investigation. 84・2. 245-252 (2004)