紫外線による脳免疫統合系の制御機構とその生物学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 15659082
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 井上 正康 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (80040278)
• 研究分担者: 佐藤 英介 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60211942)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2003年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 紫外線 / 一酸化窒素 / 光脳免疫統合系 / IgA / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / 視床下部 / アレルギー / 三叉神経 / 疲労 / ランゲルハンス細胞 / TGF-β / コルチゾール / 雌雄 / 運動負荷 / 活性酸素 / ノックアウトマウス / iNOS / 酸素環境 / 脳免疫統合系 / ストレス

研究概要

本申請者は紫外線で眼を局所照射すると三叉神経・視床下部・下垂体プロオピオメラノコルチン系を介して全身のメラニン合成が亢進すると同時に、皮膚や腸粘膜の免疫活性が著変すること、iNOS^<-/->マウスでは両現象が起こらないこと、及び特定の可視光線で同時照射すると両現象が著しく増強して皮膚や腸管粘膜のアレルギー病態が増悪することを発見した。本研究は、(A)光脳免疫統合系の分子機構、(B)脳を介する皮膚・消化管粘膜の免疫応答変化の医学的意義、及び(C)本統合系制御による皮膚・消化管粘膜アレルギー病態の軽減法の開発を目指して行われた。
解析の結果、目を紫外線照射すると視床下部・下垂体系と自律神経系を介して全身の免疫系が制御される事、この経路にNOが関与すること、皮膚と消化管粘膜でTh1係が抑制されると同時にTh2系が活性化されて粘膜でIgAやIgEの産生分泌が亢進すること、および応答反応により皮膚や粘膜のアレルギー病態が大きく修飾されることが判明した。
目の表層組織から三叉神経・視床下部を介するシグナルにより皮膚と消化管粘膜でのアレルギー病態が著明に変化することが判明した。その臨床的意義の解明と制御法の開発を目指して現在様々な実験を行っている。解析の結果、ダニ感作性アトピー性皮膚炎、Th1型アレルギー反応、およびTh2型のアレルギー病態が味覚や嗅覚の刺激により大きく影響される事が明らかになった。この所見を基に粘膜アレルギー病態の予防治療法の開発を試みている。

研究成果

• [雑誌論文] A possible cooperation of SOD1 and cytochrome c in mitochondria-dependent apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Q.Li
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 40・1 ページ: 173-181
• [雑誌論文] 1-Carnitine suppresses the onset of neuromuscular degeneration and increases the life span of mice with familial amyotrophic lateral sclerosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Kira
  • 雑誌名: Brain Research 1070・1 ページ: 206-214
• [雑誌論文] Enhanced oxidative stress in neutrophils from hyperlipidemic guinea pig (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Maeda
  • 雑誌名: Atherosclerosis 181・1 ページ: 87-92
• [雑誌論文] Mechanism and Characteristics of Stimuli-Dependent ROS Generation in Undifferentiated HL-60 Cells (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Muranaka
  • 雑誌名: ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING 7・9-10 ページ: 1367-1376
• [雑誌論文] Interferon reduces somatic mutation of mitochondrial DNA in liver tissues from chronic viral hepatitis patients (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Nishikawa
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 12・5 ページ: 494-498
• [雑誌論文] Mitochondrial density determines the cellular sensitivity to cisplatin-induced cell death. (2005)
  • 著者名/発表者名: W.Qian
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol. 289・6
• [雑誌論文] Accumulation of mitochondrial DNA mutation with colorectal carcinogenesis in ulcerative colitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Nishikawa
  • 雑誌名: Br J Cancer 93・3 ページ: 331-337
• [雑誌論文] L-carnitine inhibits hepatocarcinogenesis via protection of mitochondria (2005)
  • 著者名/発表者名: B.Chang
  • 雑誌名: Int J Cancer 113・5 ページ: 19-29
• [雑誌論文] L-Carnitine inhibits hypoglycemia-induced brain damage in the rat (2005)
  • 著者名/発表者名: K.Hino
  • 雑誌名: Brain Research 1053・1-2 ページ: 77-87
• [雑誌論文] Role of alpha-tocopherol in the regulation of mitochondrial membrane permeability transition. (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Kanno, M.Yorimitsu, S.Muranaka, EF.Sato, M.Nagano, A.Inoue, M.Inoue, K.Utsumi
  • 雑誌名: J.Clin.Biochem.Nutr. 35 ページ: 7-15
• [雑誌論文] Oxidative stress underlies the mechanism for Ca 2+-induced permeability transition of mitochondria. (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Kanno, EF.Sato, T.Utsumi, S.Muranaka, H.Fujita, T.Fujiwara, T.Utsumi, M.Inoue, K.Utsumi
  • 雑誌名: Free Radic Res. 38・1 ページ: 27-35
• [雑誌論文] Enhancing effect of an endocrine disruptor para-nonylphenol on the generation of reactive oxygen species in human blood cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Okai, EF.Sato, K.Higashi-Okai, M.Inoue
  • 雑誌名: Environ Health Persp. 112・5 ページ: 553-556
• [雑誌論文] Edaravone inhibits aute injury and cisplatin-induced cyst formation in rat kidney. (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Iguchi, M.Nishikawa, O.Muroya, EF.Sato, S.Nakatani, M.Inoue
  • 雑誌名: Free Radic Res. 38・4 ページ: 333-341
• [雑誌論文] Effect of 17b-estradiol on immunosuppression induced by ultraviolet B irradiation. (2004)
  • 著者名/発表者名: K.Hiramoto, H.Tanaka, N.Yanagihara, EF.Sato, M.Inoue
  • 雑誌名: Archives of Dermatological Research 295・8-9 ページ: 307-311
• [雑誌論文] Oxidative stress promotes the regression of fetal liver hemopoiesis. (2004)
  • 著者名/発表者名: EF.Sato, E.Nakagawa, K.Hiramoto, S.Yamamasu, I.Moriyama-Shimamoto, M.Inoue
  • 雑誌名: Biochemistry (Moscow) 69・1 ページ: 18-22
• [雑誌論文] Oxygen tension regulates reactive oxygen generation and mutation of helicobacter pylori. (2004)
  • 著者名/発表者名: AM.Park, Q.Li, K.Nagata, T.Tamura, K.Shimano, EF.Sato, M.Inoue
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 36・9 ページ: 1126-1133
• [雑誌論文] Free radical theory of mitochondria-dependent apoptosis and metamorphosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Inoue, EF.Sato, M.Nishikawa, K.Hiramoto, A.Kashiwagi, K.Utsumi
  • 雑誌名: Redox Report 9・5 ページ: 237-247
• [雑誌論文] Effect of endocrine disruptor para-nonylphenol on the cell growth and oxygen radical generation in esherichia coli mutant cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Y.Okai, E.F.Sato, K.Higashi-Okai, M.Inoue
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 37・9 ページ: 1412-1418
• [雑誌論文] Correlation between clinical characteristics and mitochondrial D-loop DNA mutations in hepatocellular carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Nishikawa, B.Chang, M.Inoue
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25・11 ページ: 2101-2105
  • NAID: 10014116216
• [雑誌論文] Correlation between clinical characteristics and mitochondrial D-loop DNA mutations in hepatocellular carcinoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Tamori, A., Nishiguchi, S., Nishikawa, M., Kubo, S., Koh, N., Hirohashi, K., Shiomi, S., Inoue, M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 39・11 ページ: 1063-1068
  • NAID: 10014116216
• [図書] 危ない!「慢性疲労」 (2004)
  • 著者名/発表者名: 倉恒弘彦, 井上正康, 渡辺恭良
  • 総ページ数: 209
  • 出版者: NHK出版
• [文献書誌] K.Hiramoto, Y.Yanagihara, EF.Sato, M.Inoue: "Activation of a nitric oxide-dependent neuroendocrinological pathway by the eye protects against ultraviolet B toxicity in the skin"J.Invest.Dermatol.. 120・1. 123-127 (2003)
• [文献書誌] M.Miyoshi, Y.Minamiyama, T.S.Taketani, K.Hiramoto, E.Kasahara, EF.: "Dietary nitrate inhibits stress-induced gastric mucosal injury in the rat"Free Radical Research. 37・1. 85-90 (2003)
• [文献書誌] AM Park, K Nagata, EF Sato, T Tamura, M Inoue: "Different sensitivity to nitric oxide in Helicobactor pylori and Eschelichia coli is due to the subtype of cytochrome c oxidase"Aech.Biochem.Biophys.. 411・1. 129-135 (2003)
• [文献書誌] Sato, E.F., Higashino, M., Ikeda, K., Wake, R., Matsuo, M., Utsumi, K., Inoue, M.: "Oxidative stress-induced cell death in oral neutrophils"Am.J.Phyiol.-Cell Physiol.. 284. C1048-C1053 (2003)
• [文献書誌] Bandoh T, Sato EF, Mitani H, Nakashima A, Hoshi K, Inoue M: "Antioxidative potential of fluvastatin via the inhibition of NADPH oxidase activity"Biological & Pharmaceutical Bulletin. 26・6. 818-822 (2003)
• [文献書誌] K.Maeda, K.Yasunari, EF Sato, J.Yoshikawa, M.Inoue: "Activation of protein kinase C and NADPH oxidase in leukocytes of spontaneously hypertensive rats"Hypertension Research. 26・12. 999-1006 (2003)
• [文献書誌] Chang BJ, Nishikawa M, Sato EF, Inoue M: "Mice lacking inducible nitric oxide synthase show strong resistance to anti-Fas antibody-induced fulminant hepatitis"Arch.Biochem.Biophys.. 411・1. 63-72 (2003)
• [文献書誌] Tsuchiya M, Asada A, Ryo K, Noda K, Hashino T, Sato Y, Sato EF, Inoue M: "Relaxing intraoperative natural sound blunts haemodynamic change at the emergence from propfol general anesthesia and increases the acceptability of anaesthesia to the patient"Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 47・8. 939-943 (2003)
• [文献書誌] H.Hanada, K.Katsu, T.Kanno, E.F.Sato, A.Kashiwagi, J.Sasaki, M.Inoue, K.Utsumi: "Cyclosporin A inhibits thyroid hormone-induced shortening of the tadpole tail through membrane permeability transition"Comparative Biochemistry & Physiology. 135. 473-483 (2003)
• [文献書誌] Inoue M, Sato EF, Nishikawa M, Park AM, Kira Y, Imada I, Utsumi K.: "Cross talk of nitric oxide, oxygen radicals, and superoxide dismutase regulates the energy metabolism and cell death and determines the fates of aerobic life."Antioxid Redox Signal. 5・4. 475-484 (2003)
• [文献書誌] Inoue M, Sato EF, Nishikawa M, Park AM, Kira Y, Imada I, Utsumi K: "Mitochondrial generation of reactive oxygen species and its role in aerobic life."Curr Med Chem.. 23・10. 2495-2505 (2003)