すべてのA型インフルエンザに有効な免疫法の開発

• 研究課題/領域番号: 16658118
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用獣医学
• 研究機関: 北海道大学 (2005-2006); 東京大学 (2004)
• 研究代表者: 高田 礼人 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 教授 (10292062)
• 研究分担者: 堀本 泰介 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00222282)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: インフルエンザウイルス / ワクチン / 粘膜免疫 / 交差感染防御 / モノクローナル抗体 / IgA

研究概要

インフルエンザウイルスは、表面糖蛋白質ヘマグルチニン(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)の抗原性によって様々な亜型に分けられる。現在まで、インフルエンザワクチンは主にウイルスHAに対する血中抗体を誘導することを目的としてきた。しかし、現行の不活化インフルエンザワクチンは抗原性が異なるHA亜型のウイルスには全く効果がない。本研究の目的はこれを克服し、全てのA型インフルエンザに有効な免疫法を検討する事である。
これまでに、ホルマリンで不活化したインフルエンザワクチンをマウスの鼻腔内に投与すると、様々な亜型のウイルスに対して交差感染防御が成立することを明らかにした。これにはウイルス表面糖蛋白質に対する亜型特異的中和抗体以外の免疫応答が関与していると考えられた。免疫したマウスのB細胞を用いてハイブリドーマを作出した結果、ウイルス蛋白質に対するIgAおよびIgG抗体を産生するハイブリドーマクローンが多数得られる事が判った。これらの中には様々な亜型のウイルスに交差反応性を示す抗体があった。H1、H2、H3およびH13亜型のHAをもつウイルスに交差反応性を示す中和抗体が得られたため、そのエピトープを同定した結果、このモノクローナル抗体はHAがレセプターに結合する領域の近傍を認識する事が明らかとなった。この領域の構造は亜型に関わらず類似性が高いため、交差反応性を示すことが推測された。これらの結果は、全ての亜型のウイルスに対する抗体療法の可能性を示唆している。また、今後同様に免疫したマウスから得られた交差反応性を示すIgA抗体を用いて血清亜型に関わらずに様々なウイルスに対する交差感染防御のメカニズムを解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Contributions of Two Nuclear Localization Signals of Influenza A Virus Nucleoprotein to Viral Replication (2007)
  • 著者名/発表者名: Ozawa, M., Fujii, K., Muramoto, Y., Yamada, S., Yamayoshi, S., Takada, A., Goto, H., Horimoto, T., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 81 ページ: 30-41
• [雑誌論文] The development and characterization of H5 influenza virus vaccines derived from a 2003 human isolate (2006)
  • 著者名/発表者名: Horimoto, T., Takada, A., Fujii, K., Goto, H., Hatta, M., Watanabe, S., Iwatsuki-Horimoto, K., Ito, M., Tagawa-Sakai, Y., Yamada, S., Ito, H., Ito, T., Imai, M., Itamura, S., Odagiri, T., Tashiro, M., Lim, W., Guan, Y., Peiris, M., Kawaoka Y.
  • 雑誌名: Vaccine 24 ページ: 3669-3676
• [雑誌論文] Highly Pathogenic H5N1 Influenza Virus Causes Coagulopathy in Chickens (2006)
  • 著者名/発表者名: Muramoto, Y., Ozaki, H., Takada, A., Park, C.H., Sunden, Y., Umemura, T., Kawaoka, Y., Matsuda, H., Kida, H.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 50 ページ: 73-81
  • NAID: 10016919819
• [雑誌論文] Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles (2006)
  • 著者名/発表者名: Noda, T., Sagara, H., Yen, A., Takada, A., Kida, H., Cheng, R.H., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Nature 439 ページ: 490-492
• [雑誌論文] Hierarchy among viral RNA(vRNA) segments in their role in vRNA incorporation into influenza A virions (2006)
  • 著者名/発表者名: Muramoto, Y., Takada, A., Fujii, K., Noda, T., Iwatsuki-Horimoto, K., Watanabe, S., Horimoto, T., Kida, H., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 80 ページ: 2318-2325
  • NAID: 120000967557
• [雑誌論文] エンベロープウイルスの細胞侵入と粒子形成過 (2006)
  • 著者名/発表者名: 高田 礼人
  • 雑誌名: 膜 31 ページ: 243-247
• [雑誌論文] Ebola Virus VP40 Late Domains Are Not Essential for Viral Replication in Cell Culture. (2005)
  • 著者名/発表者名: Neumann, G., Ebihara, H., Takada, A., Noda, T., Kobasa, D., Jasenosky, L.D., Watanabe, S., Kim, J.H., Feldmann, H., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79 ページ: 10300-10307
• [雑誌論文] Characterization of a human H5N1 influenza A virus isolated in 2003. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinya, K., Hatta, M, Yamada, S., Takada, A., Watanabe, S., Halfmann, P., Horimoto, T., Neumann, G., Kim, J.H., Lim, W., Guan, Y., Peiris, M., Kiso, M., Suzuki, T., Suzuki, Y., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79 ページ: 9926-9932
• [雑誌論文] A drug-resistant H5N1 flu virus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Le, Q.M., Kiso, M., Someya, K., Sakai, Y.T., Nguyen, T.H., Nguyen, K.H.L., Pham, N.D., Ngyen, H.H., Yamada, S., Muramoto, Y., Horimoto, T., Takada, A., Goto, H., Suzuki, T, Suzuki, T, Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Nature 438 ページ: 754-754
• [雑誌論文] Live Bivalent Vaccine for Parainfluenza and Influenza virus Infections. (2005)
  • 著者名/発表者名: Maeda, Y., Hatta, M., Takada, A., Watanabe, T., Goto, H., Neumann, G., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79 ページ: 6674-6679
• [雑誌論文] Importance of both the coding and the segment-specific noncoding regions of the influenza A virus NS segment for its efficient incorporation into virions. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujii, K., Fujii, Y., Noda, T., Muramoto, Y, Watanabe, T., Takada, A., Goto, H., Horimoto, T., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Journal of Virology 79 ページ: 3766-3774
• [雑誌論文] A protective immune response in mice to viral components other than hemagglutinin in a live influenza A virus vaccine model. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horimoto, T., Takada, A., Iwatsuki-Horimoto, K., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Vaccine 22 ページ: 2244-2247
• [雑誌論文] Enhanced virulence of influenza A viruses with the haemagglutinin of the 1918 pandemic virus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kobasa, D., Takada, A., Shinya, K., Hatta, M., Haltmann, P., Theriaulf, S., Suzuki, H., Nishimura, H., Mitamura, K., Sugaya, N., Usui, T., Murata, T., Maeda, Y., Watanabe, S., Suresh, M., Suzuki, T., Suzuki, Y., Feldmann, H., Kawaoka, Y.
  • 雑誌名: Nature 431 ページ: 703-707