メタボリックシンドローム発症における脂肪細胞特異的な体内時計機能の破綻

• Project/Area Number: 18052018
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 榛葉 繁紀 Nihon University, 薬学部, 准教授 (20287668)
• Project Period (FY): 2006 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥9,100,000); Fiscal Year 2007: ¥4,600,000 (Direct Cost: ¥4,600,000); Fiscal Year 2006: ¥4,500,000 (Direct Cost: ¥4,500,000)
• Keywords: 脂肪細胞 / 体内時計 / BMAL1

Research Abstract

近年、生活リズムの乱れが、肥満やメタボリックシンドロームのリスクファクターであることが疫学調査より明らかとなってきた。我々は、サーカディアンリズムのマスターレギュレーターである転写因子Brain and Muscle Arnt like protein1(BMAL1)が脂肪細胞の機能を調節することを報告した(Shimba et al PNAS 2005)。また、メタボリックシンドローム患者の脂肪組織においてBMAL1機能の異常が報告されており、さらにはSNP解析によりBMAL1機能不全と糖尿病ならびに高血圧発症との関係が疑われている。これらの結果は、BMAL1が代謝調節に積極的に関与していること、さらにはその機能異常がメタボリックシンドローム発症へと通ずることを示唆している。そこで本研究ではBMAL1機能の異常とメタボリックシンドローム発症との関係を明らかとすることを目的として、BMAL1ノックアウト(KO)マウスの解析を行った。
雄性C57B1/6JマウスならびにBMAL1 KOマウスを通常あるいは高脂肪食下において5週間飼育した。常法に従い、インスリン感受性、耐糖能ならびに血液生化学検査を行った。遺伝子発現の変化はGeneChipを用いて解析した。
通常餌飼育下においてBMAL1 KOマウスは野生型マウスに比較して低体重の傾向を示したが、高脂肪食給餌により野生型マウス以上に著しい体重の増加を示した。またそれに伴い脂肪肝、高コレステロール血症ならびに顕著な皮脂の分泌を示した。またBMAL1 KOマウスの耐糖能は、通常ならびに高脂肪食飼育下のいずれにおいても低下を示した。また各組織における遺伝子発現の変化はこれら表現系を支持するものであった。以上の結果よりBMAL1の機能異常が、メタボリックシンドローム発症へのリスクファクターとなることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Characterization of the Molecular Clock in Mouse Peritoneal Macrophages. (2007)
  • Author(s): Hayashi, Mitsuaki
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull 29 Pages: 49-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 時計遺伝子による脂肪細胞機能の調節 (2007)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Journal Title: 血管医学(メディカルレビユー社) 8 Pages: 41-47
• [Journal Article] Characterization of the Molecular Clock in Mouse Peritoneal Macrophages (2007)
  • Author(s): Hayashi, M., Shimba, S., Tezuka, M.
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. 30(印刷中)
• [Journal Article] 脂肪組織における時計遺伝子と肥満 (2006)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Journal Title: 内分泌・糖尿病科 22 Pages: 669-674
• [Journal Article] 体内時計調節因子(時計遺伝子)と肥満 (2006)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Journal Title: 日本臨床 64 Pages: 1955-1962
• [Journal Article] 脂肪細胞における体内時計の機能とその疾病への関与 (2006)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Journal Title: 日本時間生物学会誌 12 Pages: 20-24
• [Journal Article] 体内時計から観た脂肪細胞 (2006)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Journal Title: ファルマシア 42 Pages: 553-556
• [Journal Article] 時計タンパク質による脂肪細胞分化調節 (2006)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Journal Title: 実験医学 3 Pages: 467-471
• [Presentation] 時計遺伝子Bmal1欠損によるメタボッリクシンドローム発症メカニズムの解析 (2008)
  • Author(s): 小川智弘, 榛葉 繁紀, 他
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-28
• [Presentation] サーカディアンリズム破壊によるメタボリックシンドローム発症とそのメカニズム (2008)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Organizer: 日本薬学会第128年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2008-03-26
• [Presentation] 脂肪細胞における遺伝子発現のサーカディアンリズムへの食事の影響 (2007)
  • Author(s): 小川智弘, 榛葉 繁紀, 他
  • Organizer: 第30回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-12
• [Presentation] 脂肪細胞におけるサーカディアンリズムへの食事の影響 (2007)
  • Author(s): 小川智弘, 榛葉 繁紀, 他
  • Organizer: 第14階日本時間生物学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-11-07
• [Presentation] 脂肪細胞における遺伝子発現のサーカディアンへの食事の影響 (2007)
  • Author(s): 小川智弘, 榛葉 繁紀, 他
  • Organizer: 第12回アディポサイエンス研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-08-18
• [Presentation] マクロファージ機能ならびに脂肪細胞とのクロストークにおけるBMAL1の役割 (2007)
  • Author(s): 榛葉繁紀
  • Organizer: 第12回アディポサイエンス研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2007-08-18