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癌浸潤におけるアダプター分子CRKの解析と構造に基づく治療薬開発への応用

研究課題

研究課題/領域番号 20013001
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

田中 伸哉  北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (70261287)

研究分担者 西原 広史  北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任准教授 (50322805)
研究期間 (年度) 2008 – 2009
研究課題ステータス 完了 (2009年度)
配分額 *注記
13,400千円 (直接経費: 13,400千円)
2009年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
2008年度: 6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
キーワードシグナル伝達 / CRK / 癌遺伝子 / シグナル / アダプター / 化合物 / スクリーニング
研究概要

これまでの研究で、アダプター分子Crkの癌化における役割を解析し、癌腫、肉腫、脳腫瘍など様々なヒト癌細胞株を用いてsiRNA法にてCrk knockdown細胞株を樹立した。何れの種類のCrk knockdown細胞においても、接着能、浸潤能、足場非依存性増殖能、in vivo造腫瘍能など、癌細胞の悪性化を示す指標に、著明な減少がみられ、Crkはヒト卵巣癌、軟部肉腫、脳腫瘍において、悪性化に必須の分子であることが明かとなった(Oncogene, 25,2006 : Mol.Cancer Res., 7,2006)。また、Crkの癌化におけるシグナル伝達メカニズムを詳細に解析するために、NMRを用いた構造解析を行い(Nature Struct.Mol.Biol., 2007)、昨年度は、Crkのシグナル伝達を抑制する薬剤開発する前段階として、単一の遺伝子変化に対応する薬剤スクリーニングの系を確立した(BBRC,373,2008)。この系を用いてCrkを発現させたアストロサイトに対して、dual luciferase assayを行い96wellプレートで薬剤をスクリーニングして、Crkシグナル阻害薬を同定した。以後の研究では、真にCRKシグナルを抑制する薬剤か否かを個別に判定していき臨床応用可能か否かをin vivoの系で解析していきたい。また、今年度の研究において癌細胞の浸潤能にはシグナル伝達アダプター分子CRKが必須であることが判明しているが、CRKによるGab1のY307のチロシンリン酸化制御が重要であることが明らかとなっていたが、本年度の研究ではY307F変異体により細胞接着斑の形成異常が誘導されることが明らかとなった(Watanabe, et al.Mol.Cancer Res., 2009)。さらにCrkはDock180を介して細胞の運動を制御するが、その際にDock180結合蛋白であるElmoのりん酸化が必要であることが判明した。

報告書

(2件)
  • 2009 実績報告書
  • 2008 実績報告書
  • 研究成果

    (51件)

すべて 2009 2008

すべて 雑誌論文 (16件) (うち査読あり 16件) 学会発表 (35件)

  • [雑誌論文] Human synovial sarcoma proto-oncogene Syt is essential for early embryonic development through the regulation of cell migration2009

    • 著者名/発表者名
      Kimura T
    • 雑誌名

      Lab.Invest 89

      ページ: 645-656

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crk adaptor protein-induced phosphorylation of Gabl on tyrosine 307 via Src is important for organization of focal adhesions and enhanced cell migration2009

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T
    • 雑誌名

      Cell Res 19

      ページ: 638-650

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Integral role of transcription factor 8 in the negative regulation of tumor angiogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      Inusuka T
    • 雑誌名

      Cancer Res 69

      ページ: 1678-1684

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse2009

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi N
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA 105

      ページ: 1003-1008

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Oxidative stress in skeletal muscle impairs mitochondrial respiration and limits exercise capacity in type 2 diabetic mice2009

    • 著者名/発表者名
      Yokota T
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol 297

      ページ: 1069-1077

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A case of central nervous system lymphomatoid granulomatosis ; characteristics of PET imaging and pathological findings2009

    • 著者名/発表者名
      Nishihara H
    • 雑誌名

      J Nerooncol 93

      ページ: 275-278

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Crk and CrkL adaptor proteins : networks for physiological and pathological signaling2009

    • 著者名/発表者名
      Birge RB
    • 雑誌名

      Cell Commun Signal 10

      ページ: 7-13

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] シグナル伝達アダプター分子CRKの生物学的役割2009

    • 著者名/発表者名
      田中伸哉
    • 雑誌名

      生化学 81

      ページ: 361-376

    • NAID

      10024916545

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 脳腫瘍(グリオーマ)における分子病理診断-子解析と治療法を示唆するMGMT発現評価法を中心として-2009

    • 著者名/発表者名
      田中伸哉
    • 雑誌名

      医学のあゆみ 229

      ページ: 981-986

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 術中捺印細胞診標本を用いた脳腫瘍のMGMT免疫染色法:退形成性乏突起膠腫による検討2009

    • 著者名/発表者名
      青柳瑛子
    • 雑誌名

      日本臨床細胞学会北海道支部会報 18

      ページ: 4-7

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishment of a luciferase assay-based screening system : fumitremorgin C selectively inhibits cellular proliferation of immortalized astrocytes expressing an active form of AKT2008

    • 著者名/発表者名
      Wang, L., et.al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys, Res, Commun. 373

      ページ: 392-396

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] PILRa is a herpes simplex virus-1 entry co-receptor that associates with glycoprotein B2008

    • 著者名/発表者名
      Satoh, T., et.al.
    • 雑誌名

      Cell 132

      ページ: 935-944

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse2008

    • 著者名/発表者名
      Ohnishi, N., et.al.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 105

      ページ: 1003-1008

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Promoter hypomethylation regulates CD133 expression in human gliomas2008

    • 著者名/発表者名
      Tabu, K., et.al.
    • 雑誌名

      Cell Res. 18

      ページ: 1037-1046

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insulin-like growth factor-I receptor acts as a growth regulator in synovial sarcoma2008

    • 著者名/発表者名
      Friedrichs, N., et.al.
    • 雑誌名

      J. Pathol. 216

      ページ: 428-439

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Harlequin ichthyosis model mouse reveals alveolar aollapse and severe fetal skin barrier defects2008

    • 著者名/発表者名
      Yanagi, T., et.al.
    • 雑誌名

      Human Mol. Genetics 17

      ページ: 3075-3083

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 個体レベルにおける Helicobacter pylori CagA構造多型と病態との関連解析2009

    • 著者名/発表者名
      Nomi Ohnishi
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜パシフィコ横浜
    • 年月日
      2009-10-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 中枢神経発症のリンパ腫様肉芽腫症は、T細胞リンパ腫の初期病変である2009

    • 著者名/発表者名
      西原広史
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜パシフィコ横浜
    • 年月日
      2009-10-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] FRETバイオセンターを用いたCML分子標的薬剤の薬効評価系の構築2009

    • 著者名/発表者名
      西原広史
    • 学会等名
      第68回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜パシフィコ横浜
    • 年月日
      2009-10-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Dock180はホジキン細胞に発現し細胞の形態制御に重要な役割を果たしている2009

    • 著者名/発表者名
      王磊
    • 学会等名
      第98回北海道癌談話会例会
    • 発表場所
      札幌 札幌医科大学
    • 年月日
      2009-09-19
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍形成における oncogene induced senescence 回避の解析2009

    • 著者名/発表者名
      高阪真路
    • 学会等名
      第98回北海道癌談話会例会
    • 発表場所
      札幌 札幌医科大学
    • 年月日
      2009-09-19
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍血管壁の組織病理学的解析; Glomeruloid vessel は肥厚した幼弱な Pericyte で構成されている2009

    • 著者名/発表者名
      菅野宏美
    • 学会等名
      第42回北海道病理談話会
    • 発表場所
      札幌 札幌医科大学
    • 年月日
      2009-09-12
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 血管内悪性リンパ腫の1剖検例2009

    • 著者名/発表者名
      古山裕康
    • 学会等名
      神経病理学会北海道地方会
    • 発表場所
      札幌 北海道大学
    • 年月日
      2009-09-12
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Dock180は Hodgkin 細胞に発現し、細胞の形態制御に重要な役割を果たしている2009

    • 著者名/発表者名
      王磊
    • 学会等名
      第2回若手研究者交流会
    • 発表場所
      札幌 北海道大学学術交流会館
    • 年月日
      2009-07-17
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 悪性胸膜中皮腫におけるシグナル伝達アダプター分子CRKを介したRac活性の可視化2009

    • 著者名/発表者名
      谷野美智枝
    • 学会等名
      第49回日本呼吸器学会学術講演会
    • 発表場所
      東京 東京国際フォーラム
    • 年月日
      2009-06-12
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 髄膜腫におけるDOCK180の発現の検討2009

    • 著者名/発表者名
      西原広史
    • 学会等名
      第50回日本神経病理学会
    • 発表場所
      香川 サンポート香川、かがわ国際会議場
    • 年月日
      2009-06-04
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Quantitative Proteome Analysis in Transformed Astrocyte Cells using Spectral Counting and SILAC Methods2009

    • 著者名/発表者名
      Kiyonaga Fujii
    • 学会等名
      Pennsylvanvia Convention Center
    • 発表場所
      フィラデルフィアPhiladelphia、アメリカ
    • 年月日
      2009-05-31
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Glioblastoma におけるCD133の発現の免疫組織学的解析2009

    • 著者名/発表者名
      田中伸哉
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 臨床病理検討会32009

    • 著者名/発表者名
      田中伸哉
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 小児脳腫瘍の特性2009

    • 著者名/発表者名
      田中伸哉
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 悪性グリオーマに対するガンマナイフ治療後の病理像学的検討2009

    • 著者名/発表者名
      佐藤憲市
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 脳腫瘍血管壁の組織病理学的解析: Glomeruloid vessel は肥厚した幼若な Pericyte で構成されている2009

    • 著者名/発表者名
      西原広史
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 北斗病院16年間の脳腫瘍548例の新WHO分類(2007)に基づいた再検討2009

    • 著者名/発表者名
      吉永智彰
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 第3脳室内に発生し腫瘍出血を伴った pilocytic astrocytoma の一例2009

    • 著者名/発表者名
      及川光照
    • 学会等名
      第27回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 出血を伴った脊髄悪性腫瘍の一例2009

    • 著者名/発表者名
      尾崎義丸
    • 学会等名
      第27日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      福岡 アクロス福岡
    • 年月日
      2009-05-08
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Glioma の腫瘍形成能におけるCHD5の役割の検討2009

    • 著者名/発表者名
      高阪真路
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm の2例2009

    • 著者名/発表者名
      ヘールナンデス真子
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] DOCK180は Hodgin 細胞に発現し、細胞の形態制御に重要な役割を果たしている2009

    • 著者名/発表者名
      王磊
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] グリオーマにおけるOlig2発現制御機構と機能解析2009

    • 著者名/発表者名
      野田頭未歩
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] N型糖鎖の bisectin GlcNAc構造は膠芽腫においてMIB1インデックスが低い領域に高発現する2009

    • 著者名/発表者名
      青柳瑛子
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] hCG産生大腸癌の分子病理学的検討2009

    • 著者名/発表者名
      吉永智彰
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Clostridium 属によるガス壊疽により死亡した2剖検例2009

    • 著者名/発表者名
      石川麻倫
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 転落事故後腹腔内出血にて死亡した一剖検例;Autopsy Imaging の有用性と限界2009

    • 著者名/発表者名
      川田淑子
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 間質性肺炎の経過中、急性に呼吸不全が悪化し死亡された11剖検例の検討2009

    • 著者名/発表者名
      谷野美智枝
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] TCF8は血管新生の負の制御因子である2009

    • 著者名/発表者名
      犬塚貴之
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京都国際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 滑膜肉腫細胞株におけるCD133の機能解析2009

    • 著者名/発表者名
      木村太一
    • 学会等名
      第98回日本病理学会総会
    • 発表場所
      京都 国立京細際会館
    • 年月日
      2009-05-01
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] ルシフェラーゼ・アッセイを利用した薬剤スクリーニングシステムの樹立2008

    • 著者名/発表者名
      王磊ら
    • 学会等名
      第95回北海道癌談話会
    • 発表場所
      旭川旭川医科大学
    • 年月日
      2008-09-06
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] ヒト滑膜肉腫関連癌原遺伝子SYTは初期発生に必須であり、細胞運動の制御に重要である2008

    • 著者名/発表者名
      木村太一ら
    • 学会等名
      第95回北海道癌談話会
    • 発表場所
      旭川旭川医科大学
    • 年月日
      2008-09-06
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 悪性膠腫におけるMGMT発現の解析 : 免疫染色法とメチル化特異的PCR法の比較2008

    • 著者名/発表者名
      田中伸哉ら
    • 学会等名
      第49回日本神経病理学会総会学術研究会
    • 発表場所
      東京タワーホール船堀
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] MGMT発現評価は病理組織学的に腫瘍と非腫瘍成分を識別することが重要である2008

    • 著者名/発表者名
      田中伸哉ら
    • 学会等名
      第26回日本脳腫瘍病理学会
    • 発表場所
      東京タワーホール船堀
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 悪性膠腫におけるCD133発現の分子細胞病理学的解析2008

    • 著者名/発表者名
      椨康一ら
    • 学会等名
      第97回日本病理学会総会
    • 発表場所
      金沢石川県立音楽堂
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2008-04-01   更新日: 2018-03-28  

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