| 研究領域 | 細胞内ロジスティクス：病態の理解に向けた細胞内物流システムの融合研究 |
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| 研究課題/領域番号 |
21113528
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
橋本 あり 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教 (60390803)
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| 研究期間 (年度) |
2009 – 2010
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| 研究課題ステータス |
完了 (2010年度)
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| 配分額 *注記 |
5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2010年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2009年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 血管新生 / 癌浸潤 / VE-cadherin / Arf6 / AMAP1 / ArfGEF / 透過性 / 細胞内輸送 |
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| 研究概要 |
血管新生は癌の悪性度進行の律速段階の一つと考えられている。疾患における血管新生の分子機序を明らかにすることが病態の理解と効果的な治療に繋がるものと思われる。腫瘍血管は、脆弱で透過性が亢進しているため、癌転移が生じやすく、薬剤到達が不利と考えられている。血管透過性はVEGF(vascular endothelial growth factor)によって誘導されるVE-cadherinの細胞内輸送の制御が重要な役割を担っている。しかしながら、進行癌における血管透過性の亢進とVE-cadherinの細胞内動態との関連には不明な点が多い。本研究期間では、以下の研究成果を得た。
1.GEP100-Arf6-AMAP1シグナルとVE-cadherinとの相互作用に関与する分子の同定
上皮細胞の浸潤形質獲得過程のモデルであるEMT(epithelial-mesenchymal transition)において、接着分子E-cadherinの裏打ち蛋白質p120cateninと結合し、E-cadherinのエンドサイトーシスを促進し、細胞間接着の消失に関与する分子EPB41L5は、VEGF刺激後VE-cadherinと共局在することが分かった。また、EPB41L5はVE-cadherinとp120cateninの結合を阻害すること、AMAP1とN末を介して結合することを明らかにした。これらの結果は、VE-cadherinの細胞内輸送にAMAP1/EPB41L5が関与する新たな制御機構があることを示している。
2.In vivoモデルマウスを用いた病的血管新生におけるGEP100-Arf6-AMAP1シグナルの解析
AMAP1とcortactinの結合を特異的に阻害するP4-TATペプチドは、失明の主要原因と考えられている加齢黄斑変性の病態モデル脈絡膜血管新生を有意に阻害することが分かった。AMAP1/cortactin複合体は、乳癌の浸潤性と相関し、また、VEGF刺激によって複合体形成が促進する。病的血管新生に、GEP100-Arf6-AMAP1シグナルが関与していることが明らかとなり、P4-TATペプチドが癌浸潤のみならず血管新生阻害の薬剤としての可能性があることが示された。
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