持続炎症に併発するmiRNA機能減弱が原因となる消化器癌の発癌機構と制御法の探索

• 研究課題/領域番号: 22390058
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院消化器内科, 助教 (90518945)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院消化器内科, 助教 (20396948) ; 前田 愼 横浜市立大学, 医学系研究科, 教授 (40415956)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2012年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2011年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2010年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 分子腫瘍学 / microRNA / 炎症発癌 / 炎症性発癌 / PAIP2 / レポーターマウス

研究概要

炎症性ストレスによる慢性的な『miRNA機能阻害』によって引き起こされる炎症性発癌」という新規の疾患概念を同定した。さらに、薬剤ライブラリーとレポーター細胞を用いてmicroRNAの機能を増強する薬剤を同定しその機構をみいだした。この薬剤を炎症性発癌モデルでinvivo投与し腫瘍形成抑制作用を検証した。この結果は、炎症性発癌の新しい病態生理をみいだしたとともに、それに基づいた炎症性発癌の予防法の開発につながる有望な成果となった。

研究成果

• [雑誌論文] Histone demethylase KDM4C regulates sphere formation by mediating the crosstalk between Wnt and Notch pathways in colonic cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL28Bminor allele is associated with a younger age of onset of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study of HCV-induced liver cirrhosis in the Japanese populationidentifies novel susceptibility loci at the MHC region (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: I(n press) 号: 5 ページ: 875-882
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2012.12.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing of microRNA-122 enhances interferon- α signaling in the liver through regulating SOCS3 promoter methylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 2 号: 1 ページ: 637-637
  • DOI: 10.1038/srep00637
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-140 acts as a liver tumor suppressor by controlling NF-κB activity by directly targeting DNA methyltransferase 1(Dnmt1) expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 1 ページ: 162-70
  • DOI: 10.1002/hep.26011
  • 査読あり
• [雑誌論文] A miRNA machinery component DDX20 controls NF-□B via microRNA-140 function (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420(3) ページ: 564-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A miRNA machinery component DDX20 controls NF-κB via microRNA-140 function. (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M et al. (8人中2番目)
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 420 号: 3 ページ: 564-9
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for HCV-induced hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumar V, Kato N, Urabe Y, Takahashi A, Muroyama R, Hosono N, Otsuka M, Tateishi R, Omata M, Nakagawa H, Koike K, Kamatani N, Kubo M, Nakamura Y, Matsuda K
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 43 ページ: 455-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA122 is a key regulator of alpha-fetoprotein expression and influences the aggressiveness of hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Takata A, Vadnais C, Otsuka M, Yoshikawa T, Akanuma M, Kondo Y, Kang YJ, Kishikawa T, Kato N, Xie Z, Zhang WJ, Yoshida H,Omata M, Nepveu A, Koike K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 2 ページ: 338-338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor for activated protein kinase C : Requirement for efficient microRNA function and reduced expression in hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Motoyuki, Otsuka
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 9 ページ: e24359-e24359
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0024359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for HCV-induced hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumar V, Kato N, Urabe Y, Takahashi A, Muroyama R, Hosono N, Otsuka M, Tateishi R, Omata M, Nakagawa H, Koike K, Kamatani N, Kubo M, Nakamura Y, Matsuda K
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 43 号: 5 ページ: 455-8
  • DOI: 10.1038/ng.809
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA122 is a key regulator of alpha-fetoprotein expression and influences the aggressiveness of hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Takata A, Vadnais C, Otsuka M, Yoshikawa T, Akanuma M, Kondo Y, Kang YJ, Kishikawa T, Kato N, Xie Z, Zhang WJ, Yoshida H, Omata M, Nepveu A, Koike K
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 2 号: 1 ページ: 338-338
  • DOI: 10.1038/ncomms1345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for HCV-induced hepatocellular carcinoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumar V, Kato N, Urabe Y, Takahashi A, Muroyama R, Hosono N, Otsuka M, Tateishi R, Omata M, Nakagawa H, Koike K, Kamatani N, Kubo M, Nakamura Y. Matsuda K.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: (In press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct differentiation of hepatic cells from human induced plunpotent stem cells sing a limited number of cytokines. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Otsuka M, Kogiso T, Kojima K, Yoshikawa T, Tateishi R, Kato N, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: (In press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Metabolomics Reveals g-Gutamyl dipeptides as Biomarkers for Discrimination among Different Forms of Liver Disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Soga T, Suglmoto M, Monma M, Mari M, lgarashi K, Kashikura K, Ikeda S, Hirayama A, Yamsmoto T, Yoshida H, Otsuka M, Tsuji S, Yatomi Y, Sakuragawa T, Watanabe H, Nihei K, Saito T, Kawata S, Suzuki H, Tomita M, Suematsu M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: (In press)(掲載確定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transdifferentiation of human fibroblasts into hepatocyte-like cells by defined transcriptional factors
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Functional impairment of microRNAs induced by chronic inflammation is a cause of inflammationassociated colon tumorigenesis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 学会等名: The 2nd JSG International Topic Conference
  • 発表場所: Kagoshima
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] Functional impairment ofmicroRNAs induced by chronic inflammation is the cause of inflammationassociated colon tumorigenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 学会等名: JST-CREST international symposium Frontiers inImmunology & Inflammation
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] 持続炎症に伴うmicroRNA機能異常が原因となる消化器癌の病態解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉川剛史、大塚基之、小池和彦
  • 学会等名: 第19回日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: 福岡マリンメッセ(福岡)
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] MicroRNA involvement inHepatocellular Carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 学会等名: 日本癌学会International Symposium
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] microRNA maychinery構成因子DDX20の発現低下に伴う microRNA機能の減弱によって惹起される肝発癌経路の同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大塚基之、高田朱弥、小島健太郎、前田愼、立石敬介、池上恒雄、平田善裕、建石良介、椎名秀一朗、吉田晴彦、小池和彦
  • 学会等名: 臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
  • 年月日: 2010-04-10
• [学会発表] Functional impairment of microRNAs induced by chronic inflammation is a cause of inflammation-associated colon tumorigenesis in mice
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 学会等名: The 2nd JSGE International Topic Conference
  • 発表場所: Kagoshima
  • 招待講演
• [学会発表] Functional impairment of microRNAs induced by chronic inflammation is the cause of inflammation-associated colon tumorigenesis
  • 著者名/発表者名: Otsuka M
  • 学会等名: JST-CREST international symposium Frontiers in Immunology & Inflammation
  • 発表場所: Tokyo
• [備考]
  • URL: https://sites.google.com/site/225kenncrna/
• [備考] 研究内容成果の紹介webページ
  • URL: https://sites.google.com/site/225kenncrna/
• [備考]
  • URL: https://sites.google.com/site/225kenncrna/
• [備考]
  • URL: http://gastro.m.u-tokyo.ac.jp/med/home.html