漢方薬によるがん患者のQOL向上:六君子湯のグレリン受容体を介した悪液質改善作用

研究課題番号:22590510

2010年度 研究実績報告書


代表者

    • 寺脇 潔
    • 研究者番号:20572465
    • 独立行政法人国立がん研究センター・研究所・ユニット長

研究課題基本情報

  • 研究期間

    2010年度~2011年度

  • 研究分野

    応用薬理学

  • 審査区分

    一般

  • 研究種目

    基盤研究(C)

  • 研究機関

    独立行政法人国立がん研究センター

研究分担者

    • 上園 保仁
    • 研究者番号:20213340
    • 独立行政法人国立がん研究センター・研究所・分野長

研究概要

本研究の目的は、食欲不振に臨床適応を有する漢方処方である六君子湯のがん悪液質に対する有効性、およびグレリン受容体を介した作用機序に対する影響を基礎研究レベルで明らかにすることである。当該年度では、六君子湯の評価をするための(1)がん悪液質モデルの作製および(2)六君子湯のグレリン受容体に対する作用の検討を行った。

(1)がん悪液質モデルの作製

がん悪液質は、胃がん患者で高率に発現することが知られているが、胃がん細胞による適した悪液質モデルは少ない。そこで我々は、低分化型ヒト胃がん細胞株(MKN45)由来の細胞株MKN45clone85および85As2(安田女子大学薬学部柳原教授より譲受)を用いて、がん悪液質モデルの作製を試みた。これらの細胞をヌードラットに皮下移植すると、全例においてがん悪液質の臨床診断基準である、有意な体重減少、摂食量低下、脂肪量および除脂肪量の減少、血中炎症性マーカーの上昇(急性期蛋白およびサイトカイン)及び血中アルブミン値の減少を認めた。これらの結果は、今回作製したモデルラットが臨床でのがん悪液質を反映することを示唆した。以上、当該年度において、六君子湯の薬効評価が可能ながん悪液質モデルを作製した。

(2)六君子湯のグレリン受容体に対する作用

グレリン受容体安定発現COS-7細胞にG-CAMP2をトランスフェクションし、細胞内カルシウム濃度上昇を指標に、六君子湯のグレリン受容体に対する作用を検討した。その結果、六君子湯単独添加では、カルシウム上昇を起こさなかったが、グレリン添加によるカルシウム上昇は、六君子湯の前処置により増強された。この結果から、六君子湯はグレリン受容体に対し、固有活性を示さないが、正のアロステリック作用を示すことが示唆された。このようなグレリン受容体への作用増強効果が六君子湯の作用機序の一部として寄与する可能性が考えられた。

発表文献

雑誌論文

  • Minami K: "Analysis of the effects of anesthetics and ethanol on μ-opioid receptor." J Pharmacol Sci 112. 424-431 (2010), 査読有

  • Miyano K: "Activation of the neurokinin- 1 receptor in rat spinal astrocytes induces Ca^<2+>release from IP_3-sensitive Ca^<2+> stores and extracellular Ca^<2+> influx through TRPC3." Neurochem Int 57. 923-934 (2010), 査読有

  • Sudo Y: "Derived (mutated)-types of TRPV6 channels elicit greater Ca^<2+> influx into the cells than ancestral-types of TRPV6: Evidence from Xenopus oocytes and mammalian cell expression system." J Pharmacol Sci 114. 281-291 (2010), 査読有

  • 鈴木雅美: "鎮痛薬による臓器障害" ペインクリニック 31. 1177-1183 (2010), 査読無

  • 今井哲司: "オピオイドの薬理学" Mebio 27. 70-78 (2010), 査読無

  • 上園保仁: "がん疾痛基礎医学研究-経験を科学に-" がん患者と対症療法 21. 78-79 (2010), 査読無

  • 上園保仁: "がん対策推進基本計画に基づく緩和ケア推進・研究の今後" がん患者と対症療法 21. 164-169 (2010), 査読無

  • Ando Y: "S(+)-ketamine suppresses desensitization of γ-aminobutyric acid type B receptor-mediated signaling by inhibition of the interaction of γ-aminobutyricacid type B receptors with G protein-coupled receptor kinase 4 or 5." Anesthesiology 114. 401-411 (2011), 査読有

  • Minami K: "The tramadol metabolite O-Desmethyl tramadol inhibits substance P-receptor functions expressed in Xenopus Oocytes." J Pharmacol Sci 115. 421-424 (2011), 査読有

  • 上園保仁: "がん患者の症状緩和のために-がん悪液質の予防、症状改善をめざす基礎医学研究-" がん患者と対症療法 22. 58-63 (2011), 査読無

  • Imai S: "Possible involvement of β-endorphin in a loss of the coordinated balance of μ-opioid receptors trafficking processes by fentanyl." Synapse (epub ahead of print). (2011), 査読有

  • Narita M: "Possible involvement of prolonging spinal μ-opioid receptor internalization in the development of anti-hyperalgesic tolerance to μ-opioids under a neuropathic pain-like state." Addict Biol in press. (2011), 査読有

  • Yokoyama T: "Effects of sevoflurane on voltage-gated sodium channel Nav1.8, Nav1.7 and Nav1.4 expressed in Xenopus oocytes." J Anesthesia in press. (2011), 査読有

学会発表

  • 鈴木雅美: "悪性新生物(がん)に対する内因性オピオイドの関与" 第32回日本疹痛学会. (20100702-20100703). 国立京都国際会館(京都府)

  • 白石成二: "アセトアミノフェンとプロポフォールの鎮静鎮痛効果の相互作用" 日本ペインクリニック学会第44回大会. (20100701-20100703). 国立京都国際会館(京都府)

  • Suzuki M: "Development of a rat model for cancerous peritonitis pain." 13th World Congress on Pain. (20100831). Palais des congres de Montreal(モントリオール、カナダ)

  • 上園保仁: "患者さんのQOL向上を目指して:基礎研究を臨床に生かすための試み" 第4回日本緩和医療薬学会年会. (20100925). 鹿児島市民文化ホール(鹿児島県)

  • 須藤結香: "μ-CB1ヘテロニ量体化受容体はそれぞれの受容体と異なるインターナリゼーション様式を呈する" 第69回日本癌学会学術総会. (20100922). 大阪国際会議場(大阪府)

  • 宮野加奈子: "Paclitaxelはconventional PKC活性化によるTRPチャネルの開口を介して脊髄後根神経節細胞からsubstance Pを遊離させる" 第69回日本癌学会学術総会. (20100922). 大阪国際会議場(大阪府)

  • Suzuki M: "The effect of systemic lidocaine on the abdominal pain due to peritonitis of cancer in rats." 第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム. (20101128). 東京大学(東京都)

  • 寺脇潔: "シンポジウム:がん患者のQuality of Lifeを向上させるための基礎から臨床への橋渡し研究-その基盤を支える薬理学研究A study that aimed at the treatment of the cancer cachexia with the pharmacological approach." 第84回日本薬理学会年会. (20110322). パシフィコ横浜(神奈川県)

このページのURI

http://kaken.nii.ac.jp/d/p/22590510/2010/3/ja.ja.html