乳癌の初期段階における浸潤・転移の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 23590323
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 あり 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60390803)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 浸潤 / 転移 / Arf6 / GEP100 / EMT / p53 / 乳癌 / AMAP1 / ArfGEF

研究概要

上皮由来の癌が浸潤形質を獲得する際、上皮-間葉形質転換 (EMT) に類似した現象を伴う。本研究において、EMT様進行過程にGEP100-Arf6-AMAP1経路の活性化が重要であること、また、変異p53による代謝経路の活性化がArf6の活性化に関わっていることを見いだした。さらに、ヒト乳癌の臨床標本及びデータベース解析から、GEP100-Arf6-AMAP1経路の発現と放射線治療後の再発に相関があること、変異p53とシグナル因子群の発現は予後不良との相関が見られたことから、p53遺伝子変異を伴うArf6経路の活性化はEMT様進行過程、並びに乳癌の悪性度進行に深く関わっていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] High Level Expression of AMAP1 Protein Correlates with Poor Prognosis and Survival after Surgery of HNSCC Patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato H., Hatanaka K.C., Hatanaka Y., Hatakeyama H., Hashimoto A., Matsuno Y., Fukuda S., Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal 巻: 12 ページ: 12-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] High level expression of AMAP1 protein correlates with poor prognosis and survival after surgery of head and neck squamous cell carcinoma patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Hatanaka KC, Hatanaka Y, Hatakeyama H, Hashimoto A, Matsuno Y, Fukuda S, Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal. 巻: 12 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1186/1478-811x-12-17
  • NAID: 120005438264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Co-overexpression of GEP100 and AMAP1 proteins correlates with rapid local recurrence after breast conservative therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R., Nam J.M., Ito Y.M., Hatanaka K.C., Hashimoto A., Handa H., OtsukaY., Hashimoto S., Onodera Y., Hosoda M., Onodera S., Shimizu S., Tanaka S., Shirato H., Tanino M., Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • NAID: 120005348196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-overexpression of GEP100 and AMAP1 proteins correlates with rapid local recurrence after breast conservative therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Nam JM, Ito YM, Hatanaka KC, Hashimoto A, Handa H, Otsuka Y, Hashimoto S, Onodera Y, Hosoda M, Onodera S, Shimizu S, Tanaka S, Shirato H, Tanino M, Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 10 ページ: e76791-e76791
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076791
  • NAID: 120005348196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab5c promotes AMAP1-PRKD2 complex formation to enhance1 integrin recycling in EGF-induced cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Onodera Y., Nam J.M., Hashimoto A., Norman JC, Shirato H, Hashimoto S., Sabe H.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 197 ページ: 983-996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab5c mediates AMAP1-PRKD2 complexto enhance β1 integrin recycling inEGF-induced cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Onodera Y., Nam JM., Hashimoto A., Norman JC., Shirato H., Hashimoto S. and Sabe H
  • 雑誌名: J.Cell Biol 巻: 197 号: 7 ページ: 983-996
  • DOI: 10.1083/jcb.201201065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engagement of overexpressed Her2 with GEP100 induces autonomous invasive activities and provides a biomarker for metastases of lung adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Menju T., Hashimoto S., Hashimoto A., Otsuka Y., Handa H., Ogawa E., Toda Y., Wada H., Date H., and Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • NAID: 120003464637
  • 査読あり
• [雑誌論文] GEP100-Arf6-AMAP1-cortactin pathway frequently used in cancer invasion is activated by VEGFR2 to promote angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Ando R., Noda K., Ogawa E., Kotani H., Hirose M., Menju T., Morishige M., Manabe T., Toda Y., Ishida S., and Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • NAID: 120003295085
  • 査読あり
• [雑誌論文] GEP100-Arf6-AMAP1-cortactin pathway frequently used in cancer invasion is activated by VEGFR2 to promote angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Ando R., Noda K., Ogawa E., Kotani H., Hirose M., Menju T., Morishige M., Manabe T., Toda Y., Ishida S. and Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 8 ページ: e23359-e23359
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023359
  • NAID: 120003295085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engagement of overexpressed Her2 with GEP100 induces autonomous invasive activities and provides a biomarker for metastases of lung adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Menju T., Hashimoto S., Hashimoto A., Otsuka Y., Handa H., Ogawa E., Toda Y., Wada H., Date H. and Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 9 ページ: e25301-e25301
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025301
  • NAID: 120003464637
  • 査読あり
• [学会発表] Mechanisms by which p53 alterations generate GEP100-Arf6-AMAP1 pathway as a mesenchymal invasion machinery to be activated by external ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Onodera Y., Oikawa T., Oneyama C., Kinoshita R., Nam J.M., Tanino M., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Yoshino M., Sato H., Fukuda S., Tanaka S., Shirato H., Ito Y., Okada M., Sabe H.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] Mutant-p53 generates the GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer invasiveness (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S., Hashimoto A., Oneyama C., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Yoshino M., Otsuka Y., Onodera Y., Okada M., Sabe H.
  • 学会等名: 第86回日本生化学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-12
• [学会発表] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1-EPB41L5 pathway externally activated to promote mesenchymal invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Oneyama C., Onodera Y., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Okada M., Sabe H.
  • 学会等名: The First International Meeting, Epithelial Tubulology
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-06-23
• [学会発表] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1-EPB41L5 pathway externally activated to promote mesenchymal invasion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Oneyama C., Onodera Y., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Okada M., and Sabe H.
  • 学会等名: The First International Meeting, Epithelial Tubulology
  • 発表場所: Conference Hall, Hokkaido University（札幌市）
• [学会発表] Mutant-p53 generates the GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer invasiveness. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S., Hashimoto A., Oneyama C., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Yoshino M., Otsuka Y., Onodera Y., Okada M., and Sabe H.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] Mechanisms by which oncogenic mutant-p53 generates mesenchymal invasive pathway pivotal to a radiation resistance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sabe H., Hashimoto A., Hashimoto S., Onodera Y., Oikawa T., Nam J.M., Oneyama C., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Yoshino M., and Okada M.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] Mechanisms by which p53 alterations generate GEP100-Arf6-AMAP1 pathway as a mesenchymal invasion machinery to be activated by external ligands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Onodera Y., Oikawa T., Oneyama C., Kinoshita R., Nam J.M., Tanino M., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Masanao Y., Sato H., Fukuda S., Tanaka S., Shirato H., Ito Y., Okada M., and Sabe H.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to be activated by TGFβ1 and receptor tyrosine kinases to promote cancer invasion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Kinoshita R., Hatanaka K.C., Mikami S., Tanino M., Mito S., Sato H., Otsuka Y., Yoshino H., Kado Y., Nam J.M., Onodera Y., Tanaka S., Shirato H., Sabe H.
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer cell invasiveness in response to TGFβ1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Mito S., Sato H., Otsuka Y., Yoshino H., Nam J.M., Onodera Y., Sabe H.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] MUTANT-p53 GENERATES GEP100-Arf6-AMAP1 PATHWAY TO PROMOTE BREAST CANCER CELL INVASIVENESS IN RESPONSE TO TGFβ1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Mito S., Sato H., Otsuka Y., Yoshino H., Nam J.M., Onodera Y., Sabe H.
  • 学会等名: The31th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] 変異p53はArf6活性化経路を介した浸潤獲得形質に必須である (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり, 佐邊壽孝
  • 学会等名: 第4回シグナルネットワーク研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] RTKs-GEP100-Arf6-AMAP1 pathway mediates cancerous EMT in response to mutant p53 and TGFβ1 signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe, Ari Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Shigeru Hashimoto
  • 学会等名: 第8回OOTR年次学会
  • 発表場所: ウェスティン都ホテル京都（京都市）
• [学会発表] 変異p53はArf6活性化経路を介した浸潤獲得形質に必須である (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、佐邊壽孝
  • 学会等名: 第4回シグナルネットワーク研究会
  • 発表場所: 大阪大学微研ホール（吹田市）
• [学会発表] EZH2 regulates breast cancer invasiveness through GEP100-Arf6-AMAP1 signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Sugino, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第45回日本発生生物学会・第64回日本細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] EZH2-mediated downregulation of miR-203 generates the ARF6-AMAP1 pathway pivotal for breast cancer invasiveness (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Sugino, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Haruka Handa, Hisataka Sabe
  • 学会等名: Beatson International Cancer Conference2012 "Membrane dynamics in cancer"
  • 発表場所: Beatson Institute (UK)
• [学会発表] MUTANT-p53 GENERATES GEP100-Arf6-AMAP1 PATHWAY TO PROMOTE BREAST CANCER CELL INVASIVENESS IN RESPONSE TO TGFβ1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Hirokazu Sugino, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Yutaro Otsuka, Hinako Yoshino, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第31回札幌国際がんシンポジウム2012
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
• [学会発表] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer cell invasiveness in response to TGFβ1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Hirokazu Sugino, Haruka Handa, Sizuka Mito, Hiroki Sato, Yutaro Otsuka, Hinako Yoshino, Jin-Min Nam, Yasuhito Onodera and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市）
• [学会発表] EZH2-mediated downregulation of miR-203 generates the Arf6-AMAP1 pathway pivotal for breast cancer invasiveness (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Sugino,Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Yasuhito Onodera, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Shizuka Mito, Haruka Handa, Hiroki Sato and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（（札幌市）
• [学会発表] GAB1 links c-Met signaling with GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer invasiveness (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayumu Yoshikawa, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Hirokazu Sugino, Yutaro Otsuka, Shizuka Mito, Haruka Handa and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌市）
• [学会発表] beta1 integrin recycling via AMAP1-PRKD2 complex regulated by small GTPases in cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Ari Hashimoto, Hiroki Shirato, Shigeru Hashimoto and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（（札幌市）
• [学会発表] Mutant-p53 generates the GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to be activated by TGFβ1 and receptor tyrosine kinases to promote cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ayumu Yoshikawa et al
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [学会発表] EZH2 suppresses miR-203 expression to promote cancer invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ari Hashimoto, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Masanao Yoshino, Haruka Handa and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [学会発表] Tissue morphogenesis by co-operative regulation of cellular proliferation and migration and diseases due to its breakdown (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Ari Hashimoto, Mina Bissell, Shigeru Hashimoto, Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [学会発表] Mutant p53 is essential for TGFβ1-induced breast cancer cell invasion via activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A. , Hashimoto S., Otsuka Y., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Sato H., Nam J.M., Shirato H., Fukuda S., Onodera Y., Sabe H.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Mutant p53 is essential for TGFβ1-induced breast cancer cell invasiveness via activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Otsuka Y., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Nam J.M., Sato H., Fukuda S., Onodera Y., Sabe H.
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] HGFR/c-Met-mediated activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway is an integral part for TGFβ-induced cancerous EMT and invasiveness (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Otsuka Y., Handa H., Sato H., Sugino H., Yoshikawa A., Umemoto T., Onodera Y., Fukuda S., Sabe H.
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] HGFR/c-Met-mediated activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway is an integral part for TGFβ-induced cancerous EMT and invasiveness (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Otsuka Y., Sato H., Sugino H., Yoshikawa A., Umemoto T., Onodera Y., Fukuda S., and Sabe H.
  • 学会等名: 第63回 日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
• [学会発表] Mutant p53 is essential for TGFβ1-induced breast cancer cell invasiveness via activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Otsuka Y., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Nam J.M., Sato H., Fukuda S., Onodera Y., and Sabe H.
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] Mutant p53 is essential for TGFβ1-induced breast cancer cell invasion via activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Otsuka Y., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Sato H., Nam J.M., Shirato H., Fukuda S., Onodera Y., and Sabe H.
  • 学会等名: 第34回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [図書] Ras superfamily small G proteins: Biology and Mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S., Hashimoto A., Sugino H., Yoshikawa A., Handa H., Yoshino M., Otsuka Y., and Sabe H.
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer Book
• [図書] EMT-基礎的観点から,(戸井雅和編:乳癌レビュー2012) (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり, 杉野弘和, 橋本茂, 佐邊壽孝
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「EMT-基礎的観点から」乳癌レビュー2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、杉野弘和、橋本茂、佐邊壽孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「局所浸潤モデルーがんの浸潤転移に関わる分子装置の解析法」『疾患モデルの作製と利用ーがん』 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり、橋本茂、佐邊壽孝
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 株式会社エル・アイ・シー
• [図書] 乳癌レビュー2012 EMT-基礎的観点から (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本 あり、杉野 弘和、橋本 茂、佐邊 壽孝
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 局所浸潤モデル-がんの浸潤転移に関わる分子装置の解析法(中村卓郎編:疾患モデルの作製と利用)
  • 著者名/発表者名: 橋本あり, 橋本茂, 佐邊壽孝
  • 出版者: エル・アイ・シー(株)
• [備考]
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~g21001/index.html
• [備考] 北海道大学 大学院医学研究科 生化学講座 分子生物学分野
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~g21001/index.html
• [備考] 北海道大学 大学院医学研究科 生化学講座 分子生物学分野
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~g21001/index.html
• [産業財産権] 乳癌乳房温存療法後の局所再発リスクの予測に用いるための診断薬並びに予測方法 (2013)
  • 発明者名: 佐邊壽孝, 橋本 茂, 橋本あり, 小野寺康仁, 白土博樹, 木下留美子
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-03-04
  • 外国
• [産業財産権] 放射線治療増強薬及び放射線抵抗性癌の治療方法 (2013)
  • 発明者名: 佐邊壽孝, 小野寺康仁, Nam Jin Min, 橋本 茂, 橋本あり
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-148970
  • 出願年月日: 2013-07-17
  • 外国
• [産業財産権] 放射線治療増強薬及び放射線抵抗性癌の治療方法 (2013)
  • 発明者名: 佐邊壽孝、小野寺康仁、Nam Jin Min、橋本 茂、橋本あり
  • 権利者名: 佐邊壽孝、小野寺康仁、Nam Jin Min、橋本 茂、橋本あり
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-07-17