新規アルツハイマー病モデルマウスによるリソース基盤の確立と応用

• 研究課題/領域番号: 23680039
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 斉藤 貴志 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (90360552)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 25,220千円 (直接経費: 19,400千円、間接経費: 5,820千円); 2013年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2012年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2011年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / モデルマウス / アミロイドβペプチド / トランスレーショナルリサーチ / アミロイド前駆体タンパク / プレセニリン1(PS1) / ノックインマウス

研究概要

アルツハイマー病（AD）研究でのモデルマウスの主流は、APPトランスジェニックマウス（APP-Tg）であった。しかし、APP過剰発現法に伴う様々な問題から、APP-Tgをモデルマウスとする研究の妥当性に疑問が生じている。
我々は、APP遺伝子にいくつかの家族性AD変異をノックイン手法により導入した、次世代型ADモデルマウス開発に成功した。このモデルマウスでは、蓄積するアミロイド斑は、AD患者の病理と類似しており、神経炎症、シナプスの脱落、記憶学習能の障害も伴っていた。新規マウスは、未だ解明されていないAD発症メカニズムを明らかにできる可能性があり、非常に有用なモデルマウスであると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Single APP knockin mouse models of Alzheimer's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, Y. Matsuba, N. Mihira, J. Takano, P. Nilsson, S. Itohara, N. Iwata, T.C. Saido
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 17 号: 5 ページ: 661-663
  • DOI: 10.1038/nn.3697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substrate ectodomain is critical for substrate preference and inhibition ofβ-secretase (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Funamoto, T. Sasaki, S. Ishihara, M. Nobuhara, M. Nakano, M. Takahashi, T. Saito, N. Kakuda, T. Miyasaka, K. Nishikawa, T.C. Saido, Y. Ihara
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/ncomms3529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Αβ secretion and plaque formation depend on autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nilsson, P., Loganathan, K., Sekiguchi, M., Matsuba, Y., Hui, K., Tsubuki, S., Tanaka, M., Iwata, N., Saito, T., Saido, T. C.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 61-69
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.08.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human prefoldin inhibits Aβfibrillation and contributes to formation of non-toxic Aβaggregates (2013)
  • 著者名/発表者名: K.M. Sörgjerd, T. Zako, M. Sakono, P.C. Stirling, M.R. Leroux, T. Saito, P. Nilsson, M. Sekimoto, T.C.Saido, M. Maeda
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 52 号: 20 ページ: 3532-3542
  • DOI: 10.1021/bi301705c
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface expression of the major amyloid-β peptide (Aβ)-degrading enzyme, neprilysin, depends on phosphorylation by mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase (MEK) and dephosphorylation by protein phosphatase 1a. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kakiya, Naomasa
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 287 号: 35 ページ: 29362-29572
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.340372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Takahiro Suemoto, Nathalie Brouwers, Kristel Sleegers, Satoru Funamoto, Naomi Mihira, Yukio Matsuba, Kazuyuki Yamada, Per Nilsson, Jiro Takano, Masaki Nishimura, Nobuhisa Iwata, Christine Van Broeckhoven, Yasuo Ihara, Takaomi C Saido
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 14 号: 8 ページ: 1023-1032
  • DOI: 10.1038/nn.2858
  • NAID: 120006985066
  • 査読あり
• [学会発表] 新規アルツハイマー病モデルマウスの作製と応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志、松葉由紀夫、三平尚美、西道隆臣
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: (熊本)(シンポジウム講演)
  • 年月日: 2014-03-29
• [学会発表] Identification of intracellular signal pathway of somatostatin-induced neprilysin activity (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Kakiya, T. Saito, P. Nilsson, L. Auboyer, M. Madison and T.C. Saido
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2013
  • 発表場所: (SanDiego, USA) .(ポスター発表)
  • 年月日: 2013-11-12
• [学会発表] Update of novel type and more relevant model mouse for Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, Y. Matsuba, N. Mihira, N. Iwata, J. Takano, P. Nilsson and T.C. Saido
  • 学会等名: Alzheimer Association of International Conference2013
  • 発表場所: (Boston, USA) (口頭発表)
  • 年月日: 2013-07-15
• [学会発表] アルツハイマー病の治療・予防・診断法の確立を目指して (2013)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: (甲府、山梨県)
  • 年月日: 2013-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] The role of intracellular domain in neprilysin for the metabolic pathway and enzymatic activity of nepriylsin (2012)
  • 著者名/発表者名: 垣矢直雅、斉藤貴志、Per Nilsson、松葉由紀夫、津吹聡、西道隆臣
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: (福岡)(ポスター発表)
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] アミロイドβ43によるアルツハイマー病の病態発症・促進機構に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: (福岡)(日本生化学会奨励賞受賞講演)
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] 新規APPノックインマウスの作製と応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志、松葉由紀夫、三平尚美、岩田修永、高野二郎、Per Nilsson、西道隆臣
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: (つくば、茨城県)(口頭発表)
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] Novel type and more relevant model mouse for Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, Y. Matsuba, N. Mihira, N. Iwata, J. Takano, P. Nilsson and T.C. Saido
  • 学会等名: Society for Nueroscience 2012
  • 発表場所: (New Orleans, USA) (ポスター発表)
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] APP knock-in mouse : a novel type and more relevant model mouse for Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, Y. Matsuba, N. Mihira, N. Iwata, J. Takano, P. Nilsson and T.C. Saido
  • 学会等名: Alzheimer Association of International Conference2012
  • 発表場所: (Vancouver, Canada) (ポスター発表)
  • 年月日: 2012-07-15
• [学会発表] Aβ43 is the potent pahological accelerator for Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, N. Mihira, Y. Matsuba and T.C. Saido
  • 学会等名: Alzheimer Association of International Conference2011
  • 発表場所: (Paris, France) (ポスター発表)
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Aβ43 is the potent pathological accelerator for Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito T., et al
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Paris (France)
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] 新規アルツハイマー病モデルマウスの作製と応用
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志、松葉由紀夫、三平尚美、西道隆臣
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 熊本県民会館（熊本県）
• [学会発表] Identification of intracellular signal pathway of somatostatin-induced neprilysin activity
  • 著者名/発表者名: Kakiya N., Saito T., Nilsson P., Auboyer L., Madison M. and Saido T.C.
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: SanDiego, USA
• [学会発表] Update of novel type and more relevant model mouse for Alzheimer’s disease
  • 著者名/発表者名: Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Iwata N, Takano J, Nilsson P and Saido TC
  • 学会等名: Alzheimer Association of International Conference2013
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] アルツハイマー病の治療・予防・診断法の確立を目指して
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 山梨大学（山梨県）
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドβ43によるアルツハイマー病の病態発症・促進機構に関する研究
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] The role of intracellular domain in neprilysin for the metabolic pathway and enzymatic activity of neprilysin
  • 著者名/発表者名: 垣矢直雅、斉藤貴志、Per Nilsson、松葉由紀夫、津吹聡、西道隆臣
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 新規APPノックインマウスの作製と応用
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志、松葉 由紀夫、三平 尚美、岩田 修永、高野 二郎、Per Nilsson、西道 隆臣
  • 学会等名: 日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: つくば国際会議場
• [学会発表] Novel type and more relevant model mouse for Alzheimer’s disease
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Yukio Matsuba, Naomi Mihira, Nobuhisa Iwata, Jiro Takano, Per Nilsson and Takaomi C. Saido
  • 学会等名: Annual meeting of Society for Neuroscience 2012
  • 発表場所: ニューオリンズ（アメリカ）
• [学会発表] APP knock-in mouse: a novel and more relevant model mouse for Alzheimer’s disease
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Yukio Matsuba, Naomi Mihira, Nobuhisa Iwata, Jiro Takano, Per Nilsson and Takaomi C. Saido
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2012
  • 発表場所: バンクーバー（カナダ）
• [備考] 平成25年度 文部科学大臣表彰 若手科学者賞 <受賞>
• [備考] 平成24年度 日本生化学会奨励賞 <受賞>
• [備考] 発表論文①のプレスリリースを行った。
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2014/20140414_1/
• [備考] 発表論文⑥のプレスリリースを行った。 <プレスリリース>
  • URL: http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2011/110704/detail.html
• [備考] 理研一般公開2013(2013年4月20日) <アウトリーチ活動>
• [備考] 理研一般公開2012(2012年4月21日) <アウトリーチ活動>
• [備考] 理研一般公開2011(2011年4月16日) <アウトリーチ活動>
• [備考] 文部科学大臣表彰について
  • URL: http://www.riken.jp/pr/topics/2013/20130416_1/
• [備考] 上記発表論文に関するプレスリリースを行った。
  • URL: http://www.riken.jp/r-world/info/release/press/2011/110704/detail.html