非コード反復配列RNAの発現を主因とした多段階発癌の発癌機構の解明と制御

• 研究課題/領域番号: 25293076
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
• 研究分担者: 伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841) ; 前田 愼 横浜市立大学, 医学系研究科, 教授 (40415956)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2013年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 分子腫瘍学 / 非コードRNA / ミトコンドリア / 非コードＲＮＡ / 癌 / ＹＢ－１ / 膵癌 / YB-1

研究成果の概要

癌は癌遺伝子・癌抑制遺伝子の変異に伴う多段階発癌が主要な発癌経路であると推定されているが、なぜそれらの遺伝子変異が最終的に雑多な遺伝子異常を伴う細胞癌化に結びつくのかはいまだ明確になっていない。本申請では、多段階発癌の初期の遺伝子異常の段階から非コード反復配列RNAが発現し、DNA修復因子であるYB-1蛋白と結合し細胞質に局在させることを明らかにした。この反復配列がゲノムDNAやミトコンドリアDNAの変異修復を阻害することで、細胞内環境を攪乱しDNA損傷を惹起することをつきとめた。反復配列RNAのYB1への結合を阻害するなどの介入法によって発癌を抑制できる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Texas Medical School(米国)
• [国際共同研究] Xiamen University(China)
• [雑誌論文] Mutual antagonism between hepatitis B viral mRNA and host microRNA let-7. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Otsuka M, Ohno M, Kishikawa T, Yoshikawa T, Koike K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 23237-23237
  • DOI: 10.1038/srep23237
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a screening method to identify regulators of MICA shedding. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T, Otsuka M, Ohno M, Yoshikawa T, Sato M, Koike K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 465 号: 4 ページ: 764-768
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.081
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROCK inhibition enhances microRNA function by promoting deadenylation of targeted mRNAs via increasing PAIP2 expression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, T. Wu, J. Otsuka, M. Kishikawa, T. Ohno, M. Shibata, C. Takata, A. Han, F. Kang, Y. J. Chen, C. A. Shyu, A. B. Han, J. Koike, K
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 43(15) 号: 15 ページ: 7577-89
  • DOI: 10.1093/nar/gkv728
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circulating RNAs as new biomarkers for detecting pancreatic cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T, Otsuka M, Ohno M, Yoshikawa T, Takata A, Koike K.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 21 号: 23 ページ: 8527-8540
  • DOI: 10.3748/wjg.v21.i23.7084
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T, Otsuka M, Tan PS, Ohno M, Sun X, Yoshikawa T, Shibata C, Takata A, Kojima K, Takehana K, Ohishi M, Ota S, Noyama T, Kondo Y, Sato M, Soga T, Hoshida Y, Koike K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 8339-8352
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic and therapeutic application of noncoding RNAs for hepatocellular carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shibata C, Otsuka M, Kishikawa T, Ohno M, Yoshikawa T, Takata A, Koike K.
  • 雑誌名: World J Hepatol. 巻: 27 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.4254/wjh.v7.i1.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tissue-specific regulation of p38α-mediated inflammation in ConA-induced acute liver damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bang BR, Shim EJ, Otsuka M, Otsu K, Kang YJ.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine. (2015)
  • 著者名/発表者名: 2.Kishikawa T, #Otsuka M, Poh Seng T, Ohno M, Sun X, Yoshikawa T, Shibata C, Takata A, Kojima K, TakehanaK, Ohishi M, Ota S, Noyama T, Kondo Y, Sato M, Soga T, Hoshida Y, Koike K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of microRNAs in hepatocarcinogenesis: current knowledge and future prospects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Kishikawa T, Yoshikawa T, Ohno M, Takata A, Shibata C, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 号: 2 ページ: 173-84
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0909-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The flavonoid apigenin inhibits hepatitis C virus replication by decreasing mature microRNA122 levels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata C, Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Goto K, Muroyama R, Kato N, Yoshikawa T, Takata A, Koike K.
  • 雑誌名: Virology 巻: 462-463 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.05.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the expression of the liver cancer susceptibility gene MICA by microRNAs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa T, Otsuka M, Yoshikawa T, Ohno M, Takata A, Shibata C, Kondo Y, Akanuma M, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 2739-2739
  • DOI: 10.1038/srep02739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique haploinsufficient role of the microRNA-processing molecule Dicer1 in a murine colitis-associated tumorigenesis model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa T, Otsuka M, Kishikawa T, Takata A, Ohno M, Shibata C, Kang YJ, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(9) 号: 9 ページ: e71969-e71969
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0071969
  • 査読あり
• [雑誌論文] The flavonoid apigenin improves glucose tolerance through inhibition of microRNA maturation in miRNA103 transgenic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Shibata C, Kishikawa T, Yoshikawa T, Takata A, Kojima K, Akanuma M, Kang YJ, Yoshida H, Otsuka M, Koike K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 2553-2553
  • DOI: 10.1038/srep02553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of microRNA122 decreases SREBP1 expression by modulating suppressor of cytokine signaling 3 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibata C, Kishikawa T, Otsuka M, Ohno M, Yoshikawa T, Takata A, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 438(1) 号: 1 ページ: 230-5
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.064
  • 査読あり
• [学会発表] miRNA and Liver Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoyuki Otsuka
  • 学会等名: 25th conference of the Asian Pacific Association for the Study of Liver (APASL)
  • 発表場所: 品川プリンスホテル（東京都・品川区）
  • 年月日: 2016-02-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 慢性炎症が惹起するmicroRNA機能不全に伴う肝発癌機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大塚基之
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-05-29
  • 招待講演
• [学会発表] The biological Significance of the decreased expression levels of miR122 in liver cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Motoyuki Otsuka
  • 学会等名: JSTさきがけ国際シンポジウム
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [備考] 研究グループホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/225kenncrna/
• [備考] 研究グループのホームページ
  • URL: https://sites.google.com/site/225kenncrna/