アルツハイマー病の病態形成機構における細胞内/外品質管理機構の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 26290019
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 斉藤 貴志 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 副チームリーダー (90360552)
• 研究協力者: 松葉 由紀夫 理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, テクニカルスタッフ ; 三平 尚美 理化学研究所, 神経蛋白制御研究チーム, テクニカルスタッフ
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 脳老化 / アルツハイマー病 / モデルマウス / 蛋白質代謝 / 痴呆 / 脳神経疾患 / 老化 / モデル動物

研究成果の概要

アルツハイマー病(AD)の病理形成に関わる分子機構を明らかにするために、我々が開発した次世代型ADモデルマウス（APP KI）を軸に、細胞内および細胞外のタンパク質分解・代謝制御機構に着目して、AD病理形成機構の解析を行った。その結果、旧型ADモデルマウスで得られていた結果は、多くの点で再現性が得られず、APP KIマウスではじめて新たな制御機構が存在していることが示唆された。今後、AD創薬のための新たな介入ポイントを見出せる可能性がありさらなる解析が強く望まれる。

研究成果

• [国際共同研究] Karolinska Institute(スウェーデン)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/University Pennsylvania(米国)
• [雑誌論文] PLD3 gene and processing of APP (2017)
  • 著者名/発表者名: P. Fazzari, K. Horre, A.M. Arranz, C.S. Frigerio, T. Saito, T.C. Saido and B. De Strooper
  • 雑誌名: Nature 巻: 541 号: 7638 ページ: E1-E2
  • DOI: 10.1038/nature21030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tetraspanin 6: a pivotal protein of the Multiple Vesicular Body determining exosome release and lysosomal degradation of Amyloid Precursor protein fragments. (2017)
  • 著者名/発表者名: F.X. Guix, R. Sannerud, F. Berditchevski, A. Arranz, K. Horré, A. Snellinx, A. Thathiah, T. Saito, T Saido, R. Sundaresan, M. Overduin, S. Kumar-Singh, E. Radaelli, N. Corthout, J. Colombelli, S. Tosi, S. Munck, I.H. Salas,W. Annaert, B. De Strooper
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 12 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1186/s13024-017-0165-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An immunoaffinity-based method for isolating ultrapure adult astrocytes based on ATP1B2 targetting by the ACSA-2 antibody. (2017)
  • 著者名/発表者名: M.Y. Batiuk, F. de Vin, S.I. Duqué, C. Li, T. Saito, T.C. Saido, M. Fiers, T.G. Belgard , M.G. Holt
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: - 号: 21 ページ: 8874-8891
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.765313
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bisecting GlcNAc modification stabilizes BACE1 protein under oxidative stress conditions (2016)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Y, Nakano M, Kitazume S, Saito T, Saido TC, Taniguchi N
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 473 号: 1 ページ: 21-30
  • DOI: 10.1042/bj20150607
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cognitive deficits in single App knock-in mouse models (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Masuda, Y. Kobayashi, N. Kogo, T. Saito, T.C. Saido and S. Itohara
  • 雑誌名: Neurobiology of Learning and Memory 巻: 135 ページ: 73-82
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2016.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGB1, a pathogenic molecule that induces neurite degeneration via TLR4-MARCKS, is a potential therapeutic target for Alzheimer's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita, K., Motoki, K., Tagawa, K., Chen, X., Hama, H., Nakajima, K., Homma, H., Tamura, T., Watanabe, H., Katsuno, M., Matsumi, C., Kajikawa, M., Saito, T., Saido, T., Sobue, G., Miyawaki, A., Okazawa, H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 31895-31895
  • DOI: 10.1038/srep31895
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calpain activation in Alzheimer’s model mice is an artifact of APP and presenilin overexpression. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, Y. Matsuba, N. Yamazaki, S. Hashimoto and T.C. Saido
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 36 号: 38 ページ: 9933-9936
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1907-16.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ScaleS: an optical clearing palette for biological imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hama H, Hioki H, Namiki K, Hoshida T, Kurokawa H, Ishidate F, Kaneko T, Akagi T, Saito T, Saido T, *Miyawaki A.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 18 号: 10 ページ: 1518-1529
  • DOI: 10.1038/nn.4107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial Alzheimer disease mutations in presenilin generate amyloidogenic Abeta peptide seeds. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Veugelen, T. Saito, T.C. Saido, L. Chávez-Gutiérrez, and B. De Strooper
  • 雑誌名: Neuron 巻: 90 号: 2 ページ: 410-416
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.03.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuronal store-operated calcium entry and mushroom spine loss in APP knock-in mouse model of Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: H. Zhang, L. Wu, E. Pchitskaya, O. Zaharova, T. Saito, T.C. Saido and I. Bezprozanny
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 35 号: 39 ページ: 13275-13286
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1034-15.2015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GPR3 modulation of the amyloid plaque burden and memory in Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Huang, A. Skwarek-Maruszewska, K Horré, E Vandewyer, L. Wolfs, A. Snellinx, T. Saito, E. Radaelli, N. Corthout, A. C. Lo, L. Van Aerschot, Z. Callaerts-Vegh, D. Trabzuni, K. Bossers, J. Verhaagen, M. Ryten, S. Munck, R. D’Hooge, D.F. Swaab, J. Hardy, T.C. Saido, B. De Strooper and A. Thathiah
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 7 号: 309
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aab3492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy-related protein 7 deficiency in amyloid β (Aβ) precursor protein transgenic mice decreases Aβ in the multivesicular bodies and induces Aβ accumulation in the Golgi. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nilsson P, Sekiguchi M, Akagi T, Izumi S, Komori T, Hui K, Sörgjerd K, Tanaka M, Saito T, Iwata N, Saido TC
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 号: 2 ページ: 305-313
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single APP knockin mouse models of Alzheimer's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Saito, Y. Matsuba, N. Mihira, J. Takano, P. Nilsson, S. Itohara, N. Iwata, T.C. Saido
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 17 号: 5 ページ: 661-663
  • DOI: 10.1038/nn.3697
  • 査読あり
• [雑誌論文] New mouse model of Alzheimer's (2014)
  • 著者名/発表者名: Per Nilsson, Takashi Saito, Takaomi C. Saido
  • 雑誌名: ACS Chemical Neuroscience 巻: 16 号: 7 ページ: 499-502
  • DOI: 10.1021/cn500105p
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] アルツハイマー病研究に資するモデルマウスの開発と応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] Biology of Time: Humanization of entire murine tau gene for a better model of AD (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito and Takaomi C. Saido
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: SanDiego Convention Center
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代型アルツハイマー病モデルマウスの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志
  • 学会等名: 第31回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 松本キッセイ文化ホール
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドをターゲットとした認知症予防の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志
  • 学会等名: 第6回日本認知症予防学会学術集会
  • 発表場所: 東北大学百周年記念会館
  • 年月日: 2016-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] Somatostatin receptors regulate brain Aβ levels via the modulation of neprilysin activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito (Organizer), Per Nilsson, Naomasa Kakiya and Takaomi C. Saido
  • 学会等名: The 39th Annual meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 横浜国際会議場
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] アルツハイマー病における神経炎症制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] アミロイド病理形成におけるネプリライシンおよびインスリン分解酵素の新知見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亘、斉藤貴志、西道隆臣
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 次世代型アルツハイマー病モデルマウス脳におけるグルタチオン量減少メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 橋本翔子、斉藤貴志、西道隆臣
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病研究に資するモデルマウスの開発と応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斉藤貴志、西道隆臣
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2015-10-04
• [学会発表] APPノックインマウスにおけるリン酸化タウ病態の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 塚越 かおり, 藤岡 亮, 細木 恵美, 高野 二郎, 斉藤 貴志, 高島 明彦, 西道 隆臣
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森
  • 年月日: 2015-10-03
• [学会発表] Research resource of mouse models for Alzheimer's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 貴志、西道隆臣
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Generation and application of single APP locus knockin model mice of Alzheimer’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Yukio Matsuba, Naomi Mihira, Takaomi C. Saido
  • 学会等名: Alzheimer Association International Conference 2014
  • 発表場所: コペンハーゲン（デンマーク）
  • 年月日: 2014-07-12 – 2014-07-17
• [図書] Chronic Inflammation-Mechanisms and Regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: Springer