KAKEN — 研究課題をさがす | 研究者番号: 60576312

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1. クライオ電子顕微鏡を用いたヘルペスウイルスDNA複製の構造基盤解明

研究課題

研究種目	基盤研究(B)
審査区分	小区分49060:ウイルス学関連
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	仙石徹横浜市立大学, 医学部, 准教授
研究期間 (年度)	2025-04-01 – 2028-03-31採択

2. ペプチド創薬に応用可能なペプチドプレニル基転移酵素群の構造生物学的解析

研究課題

研究種目	基盤研究(C)
審査区分	小区分43020:構造生物化学関連
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	浜田恵輔横浜市立大学, 医学部, 助教
研究期間 (年度)	2024-04-01 – 2027-03-31交付
キーワード	プレニル基転移酵素 / 酵素反応機構 / 基質特異性 / X線結晶構造解析 / ペプチド創薬
研究開始時の研究の概要	ペプチドは医薬品のリード化合物として有用だが、一般には膜透過性や生体内での安定性に課題がある。一方、天然のペプチドでは、翻訳後修飾により高い膜透過性を持つものが存在する。特に、トリプトファンのプレニル化は、ペプチドの膜透過性に加えて、プロテアーゼ耐性や血中安定性の向上にも寄与すると考えられる。

3. トリプトファンプレニル基転移酵素のペプチド基質認識と反応機構の構造学的解明

研究課題

研究種目	基盤研究(C)
審査区分	小区分43020:構造生物化学関連
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	浜田恵輔横浜市立大学, 医学部, 助教
研究期間 (年度)	2021-04-01 – 2025-03-31交付
キーワード	プレニル基転移酵素 / 酵素反応機構 / 酵素基質特異性 / X線結晶構造解析 / ペプチド創薬 / 基質特異性
研究開始時の研究の概要	ペプチドは医薬品リード化合物として高い利用価値を秘めているが、一般に膜透過性や生体内での安定性が低いという欠点を持つ。一方、天然由来のペプチドには、プレニル化などの翻訳後修飾により、高い膜透過性を持つものが存在する。特に、トリプトファンのインドール環のプレニル化は、ペプチドの膜透過性に加えてプロテア ...
研究実績の概要	ペプチド創薬において、ペプチドの膜透過性やプロテアーゼ耐性をいかに付与するかが課題となっている。プレニル基転移酵素によるペプチドのプレニル化は、その解決法の一つに挙げられる。しかし、酵素の基質認識機構や反応機構の理解が十分進んでいないため、リード化合物検索に用いるプレニル化ペプチドライブラリーの構築 ...
現在までの達成度 (区分)	2: おおむね順調に進展している

この課題の研究成果物	雑誌論文 (10件うち国際共著 1件、査読あり 10件、オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) 備考 (1件)

4. 転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の構造的解明

計画研究

研究種目	学術変革領域研究(B)
審査区分	学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	仙石徹横浜市立大学, 医学部, 准教授
研究期間 (年度)	2021-08-23 – 2024-03-31完了
キーワード	クライオ電子顕微鏡 / エピジェネティクス / 転写 / 修復 / ユビキチン化 / 分子動力学 / がん / 転写因子 / X線結晶構造解析 / クライオ電顕
研究開始時の研究の概要	本研究では、二村班・高橋班と協力し、以下の3つの転写ユニティー機構の構造を明らかにする。
研究成果の概要	ヒストンH2Bのリジンユビキチン化は、転写伸長とDNA修復を制御し、がん抑制に寄与する。本研究では、H2Bユビキチン化酵素Bre1複合体（Bre1A/RNF20とBre1B/RNF40）がヌクレオソームに結合した構造を解明した。2つのRINGドメインがヌクレオソームの酸性パッチとDNAに結合し、E2 ...
研究領域	時空間的な多因子間相互作用の理解による転写ユニティー機構の解明

この課題の研究成果物	雑誌論文 (8件うち国際共著 1件、査読あり 6件、オープンアクセス 3件) 学会発表 (8件うち招待講演 4件) 備考 (2件)

5. 時空間的な多因子間相互作用の理解による転写ユニティー機構の解明の総括

総括班

研究種目	学術変革領域研究(B)
審査区分	学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関	大阪大学
研究代表者	二村圭祐大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授
研究期間 (年度)	2021-08-23 – 2024-03-31完了
キーワード	転写ユニティー / 遺伝子発現 / 多因子間相互作用 / 転写 / 分子間相互作用 / 遺伝子発現制御
研究開始時の研究の概要	細胞の機能発現には、ゲノム全体に分布する遺伝子の発現を適切に制御することが必須である。申請者らの研究成果から、転写制御は転写プロセス全体が密な相互連携によって一体化し、遺伝子発現を制御する機構の存在が示唆された。申請者らは、このような転写制御機構を転写ユニティー（Unity: 一体化）機構と呼ぶ。本 ...
研究成果の概要	研究期間内において、本領域全体で53本の論文を発表することができた。また投稿中の論文も4本以上ある。これらの研究成果から、転写プロセス同士が非常に密に連携しあい、１つの転写プロセスが他のすべての転写プロセスに影響し得る一体化状態である転写ユニティー機構の存在を実証することができた。また、in sit ...
研究領域	時空間的な多因子間相互作用の理解による転写ユニティー機構の解明

この課題の研究成果物	雑誌論文 (34件うち国際共著 1件、査読あり 31件、オープンアクセス 13件) 学会発表 (28件うち招待講演 14件) 備考 (2件) 産業財産権 (1件うち外国 1件)

6. 転写因子の天然変性領域におけるリン酸化ラッチ機構の普遍性の検証

研究課題

研究種目	基盤研究(C)
審査区分	小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
研究機関	立命館大学
研究代表者	笠原浩太立命館大学, 生命科学部, 助教
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2022-03-31中途終了
キーワード	天然変性領域 / 分子動力学法 / 翻訳後修飾 / 天然変性蛋白質 / 転写因子 / 転写制御 / 分子シミュレーション
研究開始時の研究の概要	多くの転写因子について、天然変性領域（IDR）におけるリン酸化が転写活性を制御することが知られている。しかし特定の形を取らないIDRが如何にして機能制御を行うのか、その分子メカニズムはよく分かっていない。我々はこれまでに、転写因子Ets1についてその制御機構を解明し、リン酸化ラッチ機構と名付けた。本 ...
研究実績の概要	本研究は大きく下記3ステップより成る(a) ゲノムワイドな候補転写因子の探索、(b) 独自の分子動力学法（MD）を用いたメカニズム解析、(c) 実験による検証。

この課題の研究成果物	雑誌論文 (5件うち査読あり 5件、オープンアクセス 5件) 学会発表 (39件うち招待講演 2件) 図書 (1件)

7. 特殊ペプチド・擬天然物創薬の命題への挑戦

研究課題

研究種目	特別推進研究
審査区分	理工系
研究機関	東京大学
研究代表者	菅裕明東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授
研究期間 (年度)	2020-07-30 – 2025-03-31交付
キーワード	特殊ペプチド / 擬天然物 / 薬剤探索 / コロナウイルス / コロナウィルス
研究開始時の研究の概要	本特別推進研究計画では、これまで申請者が研究室を主宰してきた約20年にわたる「特殊ペプチド創薬」研究に区切りを付けるべく、やり残された挑戦的な研究に絞り目標を定め、それらを集大成させる。
研究実績の概要	本特別推進研究計画の申請者は、一貫してCuriosity-Driven-ResearchとTechnology-Driven-Researchの両輪で研究を推進し、非タンパク質性アミノ酸を望みのtRNAにアシル化することを可能にしたリボザイム（フレキシザイム）の開発、フレキシザイムと再構成無細胞翻訳 ...
現在までの達成度 (区分)	1: 当初の計画以上に進展している
中間評価所見 (区分)	A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

この課題の研究成果物	国際共同研究 (17件) 雑誌論文 (58件うち国際共著 30件、査読あり 58件、オープンアクセス 16件) 学会発表 (19件うち国際学会 14件、招待講演 17件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件うち外国 2件)

8. ヒストンメチル化状態の確立・維持・破綻機構

公募研究

研究種目	新学術領域研究(研究領域提案型)
審査区分	生物系
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	仙石徹横浜市立大学, 医学部, 講師
研究期間 (年度)	2020-04-01 – 2022-03-31中途終了
キーワード	クライオ電子顕微鏡 / 多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / 分子動力学 / ヒストン / がん / 構造生物学
研究開始時の研究の概要	ヒストンは様々な位置のリジン残基でメチル化を受け、それにより異なる生物学的応答が引き起こされる。細胞特異的かつ遺伝子特異的なヒストンメチル化状態は、特異的なメチル化酵素によって導入され、それらの酵素の機能異常は様々な疾患を引き起こす。本研究では、2 種類のヒストンメチル化酵素（H3K36 をメチル化 ...
研究実績の概要	ヒストンH3 Lys36のジメチル化（H3K36me2）は遺伝子発現を制御するエピジェネティック修飾であり、その異常は様々ながんを引き起こす。血液がんの一部ではH3K36メチル化酵素NSD2の点変異E1099KによるNSD2活性の異常亢進が見られる一方、リンカーヒストンH1はNSD2の活性を抑制し、 ...
研究領域	多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構

この課題の研究成果物	雑誌論文 (2件うち査読あり 1件、オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件うち招待講演 1件) 備考 (1件)

9. ヌクレオソームーエンハンソソーム変換の機構の解明

研究課題

研究種目	挑戦的研究(萌芽)
審査区分	中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	緒方一博横浜市立大学, 医学研究科, 教授
研究期間 (年度)	2018-06-29 – 2021-03-31完了
キーワード	転写制御 / ヌクレオソーム / ヒストン修飾酵素 / クライオ電子顕微鏡 / 転写因子 / エンハンソソーム / 定量解析 / 転写制御機構
研究成果の概要	転写活性化に伴うヌクレオソームーエンハンソソーム構造変換にはヒストン修飾酵素が重要な役割を果たす。本研究では、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析法により、ヒストンメチル化酵素の一つであり、ヒストンH3のリジン36（H3K36）をジメチル化するNSD2と基質であるヌクレオソームとの複合体の立体構造を ...

この課題の研究成果物	雑誌論文 (28件うち査読あり 28件、オープンアクセス 3件) 学会発表 (7件) 備考 (1件)

10. がん関連転写因子Runx1/CBFβを標的とした活性制御薬物の研究

研究課題

研究種目	基盤研究(B)
研究分野	ケミカルバイオロジー
研究機関	横浜市立大学
研究代表者	緒方一博横浜市立大学, 医学研究科, 教授
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31完了
キーワード	転写因子 / 転写制御 / がん / 創薬 / 癌 / 医薬品探索 / 分子標的薬
研究成果の概要	がんの原因分子を標的とする薬剤を用いたがん分子標的治療は、様々ながんに対して延命効果を示している。しかし最も重要な原因分子の一種である転写因子の多くは、その対象となっていない。そこで我々は、急性白血病の発症・進展に関与する転写因子Runx1/CBFβを対象とし、低分子阻害薬の開発を進めた。 ...

この課題の研究成果物	雑誌論文 (23件うち査読あり 23件) 学会発表 (11件うち国際学会 2件、招待講演 2件) 備考 (1件)

11. ヒストン脱メチル化酵素の反応機構解析と阻害剤開発

研究課題

研究種目	若手研究(B)
研究分野	ケミカルバイオロジー分子生物学
研究機関	横浜市立大学 (2018) 国立研究開発法人理化学研究所 (2015-2017)
研究代表者	仙石徹横浜市立大学, 医学部, 講師
研究期間 (年度)	2015-04-01 – 2019-03-31完了
キーワード	エピジェネティクス / 酵素 / 阻害剤開発 / 結晶構造解析 / 翻訳後修飾 / X線結晶構造解析
研究成果の概要	タンパク質の翻訳後修飾を操作する低分子は、生物学研究ツールとして有用であると共に創薬リード化合物として豊かな可能性を持つ。本研究では、塩基性残基の修飾に関与する以下の2種類の酵素について、酵素の反応機構理解と阻害剤開発を目標とした。ヒストンH3K27脱メチル化酵素KDM6Aについて構造解析と阻害剤開 ...

この課題の研究成果物	雑誌論文 (1件うち査読あり 1件) 学会発表 (3件うち国際学会 1件、招待講演 1件) 備考 (2件)

12. ヒストンメチル化酵素複合体の構造解析

公募研究

研究種目	新学術領域研究(研究領域提案型)
審査区分	生物系
研究機関	独立行政法人理化学研究所
研究代表者	仙石徹独立行政法人理化学研究所, 横山構造生物学研究室, 研究員
研究期間 (年度)	2013-04-01 – 2015-03-31完了
キーワード	エピジェネティクス / X線結晶構造解析 / 分化
研究実績の概要	Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2）はヒストンH3 Lys27のトリメチル化（H3K27me3)を触媒するタンパク質複合体であり、標的遺伝子の発現を抑制することにより他細胞生物の分化と癌化において重要な役割を果たす。本研究では、PRC2の構造機能解析を目的として研 ...
研究領域	細胞シグナリング複合体によるシグナル検知・伝達・応答の構造的基礎

この課題の研究成果物	学会発表 (2件うち招待講演 2件)

13. 細胞分化を制御するヒストン脱メチル化酵素の構造機能解析

研究課題

研究種目	若手研究(B)
研究分野	構造生物化学
研究機関	独立行政法人理化学研究所
研究代表者	仙石徹独立行政法人理化学研究所, 横山構造生物学研究室, 研究員
研究期間 (年度)	2011 – 2012完了
キーワード	X線結晶構造解析 / エピジェネティクス / 分化 / ケミカルバイオロジー / スクリーニング
研究概要	H3K27特異的脱メチル化酵素UTXは、転写抑制マークのH3K27me3を脱メチル化することにより動物細胞の分化・運命決定に関与する。本研究では、UTXのH3K27特異性決定機構を解明するため、X線結晶構造解析によりUTXとH3ペプチドとの複合体の立体構造を決定した。その結果，UTXは触媒ドメイン（ ...

この課題の研究成果物	雑誌論文 (3件うち査読あり 3件) 学会発表 (6件) 備考 (1件)