研究分担者
研究課題基本情報（最新年度）
研究期間
2003年度〜2004年度研究分野
審査区分
一般
研究種目
基盤研究(C)
研究機関
順天堂大学
配分額
- 総額：3400千円
- 2003年度：2400千円 (直接経費：2400千円)
- 2004年度：1000千円 (直接経費：1000千円)
研究概要（最新報告）
近年、統合失調症の認知機能障害と前頭葉や海馬との関連性が注目されている。海馬では、学習や認知などへの神経新生現象の意義が論じられている。そこで統合失調症類似の症状を惹起させるPCPを単回および連続投与したラットにおいて、海馬歯状回の神経新生への影響を検討した。
方法:SD系雄性ラットにコカイン20mg/kgおよびPCP 7.5mg/kgを腹腔内投与し、以下の4つの実験を行った。なお対照群は同量の生理食塩水(対照群)とした。
実験1;コカインおよびPCPを単回投与し24時間後に5'-bromo-2'-deoxyuridine(BrdU)を投与した。
実験2;コカインおよびPCPを1回/日、2週間連続投与し、最終投与の24時間後にBrdUを投与した。
実験3;連続投与終了の1週間後にBrdUを投与した。実験1〜3ではBrdU投与後2時間後に脳を潅流固定した。
実験4;連続投与終了の24時間後にBrdUを投与し4週間後に潅流固定した。
行動異常の観察は、コカインおよびPCP投与開始後数日間隔で自発運動量を測定した。常同行動や失調症状、首振り運動(weaving)はビデオ撮影後、その程度を観察し評価した。脳から海馬を切り出し50μm厚切片を作成し、抗-BrdU抗体を用いて歯状回顆粒細胞層の新生細胞を染色した。実験4では、新生細胞の分化を検討するため、BrdU陽性細胞、神経細胞、グリア細胞を3重螢光染色し、共焦点顕微鏡で細胞数を測定した。
結果:コカインおよびPCP投与群では、自発運動量が対象群の約4倍に増加し、常同行動は投与日数とともに有意に顕在化し行動感作を認めた。失調症状や首振り運動は漸減し耐性現象を認めた。BrdU陽性細胞数は、コカインおよびPCP群(実験2)で約23〜26%減少したが、1週間後(実験3)および単回投与(実験1)では有意差を認めなかった。分化については、両群ともに新生細胞の約9割が神経細胞に分化していた。以上からコカインおよびPCP慢性投与では神経新生現象を一時的に抑制している可能性が示唆された。
The disturbances of working memory and cognitive function in schizophrenia are as well as psychostimulant-related psychosis closely involved in the dysfuntions of frontal lobe and hippocampus. Those anatomical regions have neuroplasticity and long-term potential (LTP), which are unique neural mechanisms for memory or learning. In the present study, we focused on the hippocampal neurogenesis, i.e., cell proliferation and survival, in the rats following a development of behavioral sensitization Cell proliferation in the hippocampus was assessed using in-vivo labeling with 5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU) in adult rats. Brains were processed for triple-label immunohistofluorescence in order to examine phenotype (astrocyte or neuron) of mature BrdU positive cells. The sensitization was established by repeated administration of cocaine or phencyclidine. Behavioral abnormalities were assessed according to a quantitative analysis of locomotor and a score of stereotypy.
The locomotor activities and mean scores for stereotypies in the psychostimulants-treated groups were increased significantly compared to the control group on days 1, 5, 10, 14. The degrees of weaving and ataxia observed in the phencyclidine-treated rats were gradually decreased with injections of psychostimulants. The cell proliferation was unchanged 24 hr after a single administration of cocaine or phencyclidine, compared to the controls, respectively. Repeated administration of these psychostimulants for 14 days decreased cell proliferation by 23-26 %, compared to the controls. However, the reduction of cell proliferation was returned to the control level 1 week following repeated administration of psychostimulants. At 4 weeks after an injection of BrdU subsequent to repeated administration, cell differentiation of newly formed cells was not altered. These data imply that the regulation of hippocampal cell proliferation by cocaine or phencyclidine may be involved in the development of certain symptoms of addiction, such as cognitive impairment and acquisition of behavioral sensitization.
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http://kaken.nii.ac.jp/ja/p/15591243