大脳基低核における細胞外ドーバミンの高次神経機能制御

研究課題番号：17022007

2005年度 研究実績報告書

代表者

    • 曽良 一郎
    • 研究者番号：40322713
    • 東北大学・大学院・医学系研究科・教授

研究課題基本情報

  • 研究期間

    2005年度〜2005年度

  • 研究分野

  • 審査区分

  • 研究種目

    特定領域研究

  • 研究機関

    東北大学

  • 配分額

    • 2005年度：4800千円 (直接経費：4800千円)

研究分担者

    • 沼知 陽太郎
    • 研究者番号：00261636
    • 東北大学・大学院・医学系研究科・助教授
    • 小林 秀昭
    • 研究者番号：90344069
    • 東北大学・大学院・医学系研究科・リサーチ・レジデント

研究概要

脳内微少透析法を用いて、モノアミントランスポーター欠損マウスにおけるドーパミンの基礎値およびコカイン投与時の変化を計測したところ線条体におけるドーパミンの上昇がコカインの報酬効果と相関し、DAT欠損マウスではSERTがドーパミン再取り込みを補完したと考えられた。DAT欠損マウス、DAT/SERTダブル欠損マウスの細胞外ドーパミン濃度は、大脳基底核では野生型の約10倍増加しているが、前頭前野皮質では野生型とほぼ同濃度であった。前頭前野皮質では、DAT/SERTダブルKOマウスにおいてもコカインによりドーパミンが上昇したことから、残存するノルエピネフリントランスポーター(NET)がドーパミン再取り込みを補完したと考えられた。DAT-KOは驚愕反応におけるプレパルス・インヒビション(PPI)の障害を示し、この異常は大脳基底核の細胞外DA上昇に起因すると考えられている。コカイン、メチルフェニデートを投与された野生型マウスではPPIが障害されるのに対し、DAT-KOでは元来障害されていたPPIが回復するという逆説的効果を認めた。選択的ノルエピネフリントランスポーター阻害薬であるニソキセチン投与では用量依存性にPPIが回復した。脳内微小透析法による検討では、DAT-KOにおいてメチルフェニデート投与により前頭前野皮質の細胞外DA濃度の上昇が認められ、一方、線条体ではDA濃度は変化しなかった。前頭前野皮質におけるDAの上昇は、NET阻害によってノルエピネフリン神経終末に取り込まれていたDAが細胞外で増加したことを示していると考えられ、この部位におけるDAの動態がDAT-KOマウスにおけるPPIの改善に関与している可能性を推測した。

発表文献

雑誌論文

  • Ikeda K, et al.: "How individual sensitivity to opiates can be predicted by gene analyses." Trends Pharmacol Sci 26(6). 311-317 (2005),

  • Morita Y, et al.: "A nonsynonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia." Neurosci Lett 376(3). 182-187 (2005)

  • Nishiyama T, et al.: "Haplotype association between GABA(A) receptor gamma2 subunit gene (GAB RG2) and methamphetamine use disorder." Pharmacogenomics J 5(2). 89-95 (2005),

  • Yamamoto H, et al.: "Methamphetamine modulation of gene expression in the brain : analysis using customized cDNA microarray system with the mouse homologues of KIAA genes." Brain Res Mol Brain Res 137(1-2). 40-46 (2005)

  • Morita Y, et al.: "The X-box binding protein I (XBP1) gene is not associated with methamphetamine dependence." Neurosci Lett 383(1-2). 197-198 (2005)

  • Ohgake S, et al.: "Functional polymorphism of the NQO2 gene is associated with methamphetamine psychosis in Japanese." Addiction Biology 10. 145-148 (2005),

  • Ikeda M, et al.: "Positive association of AKT1 haplotype to Japanese methamphetamine use disorder." Int J Neuropsychopharmacol 8. 1-5 (2005)

  • Itoh K, et al.: "Association study between brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and methamphetamine abusers in Japan." Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 132(1). 70-73 (2005),

  • Hashimoto T, et al.: "A functional glutathione-S-transferase P1 polymorphism is associated with met hamphetamine-induced psychosis in Japanese population." Am J Med Genet 135(1). 5-9 (2005),

  • Ide S, et al.: "Characterization of the 3' untranslated region of the human mu-opioid receptor (MOR-1) mRNA." GENE 364. 139-145 (2005),

  • Wu HE, et al.: "dextro- and levo-morphine attenuate opioid delta and kappa receptor agonist produced analgesia in mu-opioid receptor knockout mice." Eur J Pharmacol 531(1-3). 103-107 (2005)

  • 井手聡一郎, 他: "報酬効果と鎮痛効果の異なる作用機序." 日本薬理学雑誌 125. 11-15 (2005),

  • 曽良一郎, 他: "モノアミン神経系と報酬.特集:行動を司る脳機能の分子メカニズム." 実験医学 23(8). 1159-1163 (2005),

  • 曽良一郎, 他: "遺伝子ノックアウトマウスの行動実験を行う前に必要なこと." 日本薬理学雑誌 125. 373-377 (2005),

  • 小林秀昭, 他: "μオピオイド受容体(OPRM1)導伝子多型." 分子精神医学 5(3). 64-74 (2005),

  • 岡崎祐士, 他: "第2回Schizophrenia研究会 講演紹介." 臨床精神薬理 8(8). 152-168 (2005)

  • 池田和隆, 他: "ADHDのモデル動物の解析 Analyses of ADHD model animal." 脳と精神の医学 16(3). 161-167 (2005),

  • 池田和隆, 他: "モルヒネ感受性の遺伝子解析.遺伝子診療学-遺伝子診断の進歩と遺伝子治療の展望-" 日本臨床 63増刊号12. 463-466 (2005)

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