変異型タウ遺伝子導入によるヒト痴呆疾患モデルマウスの作製と解析

老年期認知症の主な原因であるアルツハイマー病(AD)の特徴である神経原線維変化と神経細胞死は、タウ遺伝子の変異による前頭側頭型認知症でも見られ、タウの異常自身がこれらの病変の原因と考えられている。

そこで本研究では、

1)ヒト変異型タウcDNAをマウス遺伝子座に導入したノックインマウス

2)Cre-loxPの系を用いてヒト変異型タウを神経特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスを作製し、それらをAPPの変異マウスなどと交配して、その神経組織での神経病理学的所見(神経原線維変化、細胞死)やDNA microarrayで正常マウスとの遺伝子発現の違い等を解析し、変異型タウが如何にして神経原線維変化や神経細胞死を引き起こすかを解明することを試みている。

1については、現在ノックインマウスと変異APPを過剰発現するマウス(Tg2576)を交配しているが、まだ神経原線維変化や神経細胞死は見られていないため、引き続き飼育している。

2については、Cre recombinaseの存在下で変異型タウを過剰発現するマウスとCre recombinaseを神経特異的に発現するマウス(Nestin-Cre)及び前脳特異的に発現するマウス(Emx1-Cre)と交配してその表現型を観察した。その結果、Nestin-Creとのdouble Tgマウスでは出生するものの、体重の低下や生後数週での死亡が認められ、脳体積の著明な減少が認められた。また、Emx1-Creとのdouble Tgマウスでは、出生後の死亡は見られなかったが、前脳の著明な体積の低下が認められた。これらの部分ではタウは発現しているものの、過剰発現は見られなかったので、タウを過剰に発現する細胞は解析する時点までに脱落してしまうものと考えられた。