統合失調症の認知機能障害における前頭前野皮質の制御機構

研究課題番号：17390315

2006年度 研究成果報告書概要

代表者

    • 曽良 一郎
    • SORA, Ichiro
    • 研究者番号：40322713
    • 東北大学・大学院医学系研究科・教授

研究課題基本情報

  • 研究期間

    2005年度〜2006年度

  • 研究分野

    精神神経科学

  • 審査区分

    一般

  • 研究種目

    基盤研究(B)

  • 研究機関

    東北大学

  • 配分額

    • 2005年度：7100千円 (直接経費：7100千円)
    • 2006年度：8200千円 (直接経費：8200千円)

研究分担者

    • 富田 博秋
    • 研究者番号：90295064
    • 東北大学・大学院医学系研究科・助教授

研究概要

1.DAT-KOは驚愕反応のプレパルス・インヒビション(PPI)の障害を示す。中枢刺激薬であり非特異的モノアミントランスポーター阻害剤であるコカイン、メチルフェニデートを投与された野生型マウスではPPIが障害されるのに対し、DAT-KOでは元来障害されていたPPIが回復するという逆説的効果を認めた。また、選択的セロトニントランスポーター(SERT)阻害薬シタロプラム投与ではDAT-KOのPPIは回復しなかったが、選択的ノルエピネフリントランスポーター(NET)阻害薬ニソキセチン投与では用量依存性にPPIが回復した。以上の結果から、DAT KOにおいては、NET阻害作用がPPIの改善に関与することが示唆された。脳内微小透析法による検討では、DAT-KOにおいてメチルフェニデート投与により前頭前野皮質の細胞外DA濃度が増加したが、線条体では変化しなかった。両部位ともにセロトニンは変化せず、前頭前野皮質におけるDAの上昇は、NET阻害によってノルエピネフリン神経終末に取り込まれていたDAが細胞外で増加したと考えられ、同部位におけるDAの動態がDAT-KOマウスにおけるPPIの改善に関与している可能性を推測した。

2.我々は、主観的に直接知覚された刺激強度がその直前に別の知覚刺激(プレパルス)を与えることで減弱する現象、Prepulse Inhibition of Perceived Stimulus Intensity(PPI-PSI)を用いて、「知覚刺激強度の判断」による知覚情報制御の直接的測定法を開発した。健常対照群と統合失調症患者群におけるPPI-PSIを比較検討した結果、患者群では、対照群に比してPPI-PSIの有意な障害を認めた。PPI-PSIは統合失調症患者の感覚情報制御機能の簡便で直接的な測定法であり、統合失調症の情報処理研究の新しく有用なツールとなりえると考えられた。

発表文献

雑誌論文

  • Ikeda K, et al.: "How individual sensitivity to opiates can be predicted by gene analyses." Trends Pharmacol Sci 26(6). 311-317 (2005),

  • Morita Y, et al.: "A nonsynonymous polymorphism in the human fatty acid amide hydrolase gene did not associate with either methamphetamine dependence or schizophrenia." Meurosci Lett 376(3). 182-187 (2005)

  • Nishiyama T, et al.: "Haplotype association between GABA(A) receptor gamma2 subunit gene (GABRG2) and methamphetamine use disorder." Pharmacogenomics J 5(2). 89-95 (2005),

  • Yamamoto H, et al.: "Methamphetamine modulation of gene expression in the brain : analysis using customized cDNA microarray system with the mouse homologues of KIAA genes." Brain Res Mol Brain Res 137(1-2). 40-46 (2005)

  • Morita Y, et al.: "The X-box binding protein 1 (XBP1) gene is not associated with methamphetamine dependence." Neurosci Lett 383(1-2). 197-198 (2005)

  • Ohgake S, et al.: "Functional polymorphism of the NQO2 gene is associated with methamphetamine psychosis in Japanese." Addiction Biology 10. 145-148 (2005),

  • Ikeda M, et al.: "Positive association of AKT1 haplotype to Japanese methamphetamine use disorder." Int J Neuropsychopharmacol 8. 1-5 (2005)

  • Itoh K, et al.: "Association study between brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms and methamphetamine abusers in Japan." Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 132(1). 70-73 (2005),

  • Hashimoto T, et al.: "A functional glutathione-S-transferase P1 polymorphism is associated with methamphetamine-induced psychosis in Japanese population." Am J Med Genet 135(1). 5-9 (2005),

  • Ide S, et al.: "Characterization of the 3' untranslated region of the human mu-opioid receptor (MOR-1) mRNA." GENE 364. 139-145 (2005),

  • Wu HE, et al.: "dextro-and levo-morphine attenuate opioid delta and kappa receptor agonist produced analgesia in mu-opioid receptor knockout mice." Eur J Pharmacol 531(1-3). 103-107 (2005)

  • Arai M, et al.: "Association Between Polymorphisms in the Promoter Region of the Sialyltransferase 8B (SIAT8B) Gene and Schizophrenia." Biol Psychiatry 59. 652-659 (2006),

  • Nomura A, et al.: "Genetic variant of prodynorphin gene is risk factor for methamphetamine dependence." Neurosci Lett. 400. 158-162 (2006),

  • Han W, et al.: "Intracisternal A-Particle Element in the 3' Noncoding Region of the Mu Opioid Receptor Gene in CXBK Mice : A New Genetic Mechanism Underlying Differences in Opioid Sensitivity." Pharmacogenetics and Genomics 16(6). 451-460 (2006)

  • Kobayashi H, et al.: "Association analysis of delta-opioid receptor gene polymorphisms in methamphetamine dependence/psychosis." Am J Med Genet 141B. 482-486 (2006)

  • Han W, et al.: "Increased body weight in mice lacking mu-opioid receptors." Neuroreport 17(9). 941-944 (2006),

  • Kobayashi H, et al.: "Correlation of Tau gene polymorphism with age at onset of Parkinson's disease." Neurosci Lett. 405. 202-206 (2006),

  • Suzuki A, et al.: "An association study between COMT gene polymorphism and methamphetamine psychotic disorder." Psychiat Genet 16(4). 133-138 (2006)

  • Nakamura K, et al.: "Association Analysis of SOD2 Variants with Methamphetamine Psychosis in Japanese and Taiwanese Populations." Hum Genet 120(2). 243-252 (2006),

  • Yamamoto H, et al.: "Repeated methamphetamine administration alters expression of the NMDA receptor channel e2 subunit and kinesins in the mouse brain." Ann. N.Y. Acad. Sci. 1074. 97-103 (2006)

  • Yamashita M, et al.: "Norepinephrine Transporter Blockade Can Normalize the Prepulse Inhibition Deficits Found in Dopamine Transporter Knockout Mice." Neuropsychopharmacology 31(10). 2132-2139 (2006)

  • Ujike H, et al.: "Association study of the dihydropyrimidinase-related protein 2gene and methamphetamine psychosis." Ann. N.Y. Acad. Sci 1074. 90-96 (2006)

  • Nomura A, et al.: "Association study of the tumor necrosisfFactor-α gene and its 1A receptor gene with methamphetamine dependence." Ann. N.Y. Acad. Sci 1074. 116-124 (2006)

  • Morio A, et al.: "No association between CART (Cocaine-and Amphetamine-Regulated Transcript) gene and methamphetamine dependence" Ann. N.Y. Acad. Sci 1074. 411-417 (2006)

  • Aoyama N, et al.: "Association Between Gene Polymorphisms of SLC22A3 and Methamnhetamine Use Disorder." Alcohol Clin Exp Res. 30(10). 1644-1649 (2006),

  • Doi N, et al.: "A resistance gene in disguise for schizophrenia?" Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 144(2). 165-173 (2006)

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