研究領域 | 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明 |
研究課題/領域番号 |
23126101
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研究機関 | 東京大学 |
研究代表者 |
脇 裕典 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00466765)
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研究分担者 |
岩部 真人 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30557236)
岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70392529)
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研究期間 (年度) |
2011-09-12 – 2015-03-31
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キーワード | 糖尿病 / 肥満 / 疾患感受性遺伝子 / エピゲノム / 転写 |
研究概要 |
脂肪細胞肥大化の系を用いて肥大化に伴い活性が減少するアディポネクチンのプロモーター近傍の転写制御領域を同定し、この領域に結合しアディポネクチン転写を制御する因子としてHeb1を見出した。レトロウイルスによる過剰発現とRNAiによるノックダウン解析、ゲルシフト解析、ルシフェラーゼ解析から、Heb1の発現はin vitroや肥満モデルマウスの肥大化脂肪細胞において減少し、肥大化に伴う脂肪細胞内の代謝シグナルの変化が、Heb1の発現を制御していることが示唆された。2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定されたCDKAL1は3T3-L1脂肪細胞において脂肪蓄積および脂肪細胞分化に対して抑制性に作用することを見出した。Deletion変異や点変異の検討から、N末側の機能ドメインがその作用に重要な役割を果たすことが示唆された。CDKAL1の過剰発現による脂肪細胞分化抑制作用は、PPARgを抑制するβカテニン蛋白量や標的遺伝子の転写が増加することから、Wnt経路の活性化を介している可能性が示唆された。脂肪組織のCDKAL1の全身のエネルギー代謝、糖脂質代謝における役割を検討するために作成した脂肪細胞におけるCDKAL1のトランスジェニックマウスの作成では複数のラインが得られ、現在解析を行っている。エピゲノムによる脂肪蓄積の制御の分子メカニズムの検討では、ゲノム上のヒストン修飾やクロマチン構造を検出するChIP-seqやFAIRE-seqによりゲノム上の脂肪細胞特異的な転写制御領域の同定と解析を行った。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究計画に基づいて、Heb1発現の転写制御の検討、CDKAL1の脂肪蓄積・分化制御作用における作用メカニズムの検討、CDKAL1トランスジェニックの作成、脂肪細胞特異的な転写制御領域の同定などおおむね計画通りに進展している。
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今後の研究の推進方策 |
前年度の研究結果をもとに、当初の研究計画に基づいて研究を遂行する。
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