インスリン様成長因子II(IGF-II)の病態生理的意義に関する研究

• 研究課題/領域番号: 10671043
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 肥塚 直美 東京女子医科大学, 医学部, 助教授 (80147397)
• 研究分担者: 福田 いずみ 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (80238477)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 1999年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 1998年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: IGF-II / 腫瘍 / 低血糖 / NICTH

研究概要

インスリン様成長因子II(IGF-II)の病態生理学的意義に関して以下の検討を行った。
低血糖を呈するIGF-II産生膵外腫瘍(non-islet cell tumor hypoglycemia:NICTH)での低血糖の発症機構の検討:NICTHにはIGF-II主に大分子量IGF-IIを産生するものがあるが,このIGF-II産生NICTHでは血中IGF-II値は必ずしも高値でなく,IGF-II値のみで本症の低血糖を説明することはできない。この低血糖の発症にIGF-IIの作用を調節するIGFBPが関与が示唆され,我々は本症では血中IGFBP-3の減少,IGFBP-2の増加およびIGF-IIの三量体形成不全があることを報告してきた。本研究では三量体の構成成分であるALSについて検討し,ALSの減少を認め,本症での三量体形成不全にALSの減少が関与することが示唆された。また,本症での大分子量IGF-II自身の変化が低血糖に関与することが考えられる。本研究では大分子量IGF-IIについてproIGF-IIのE-domainのN端側(E10-21)とC端側(E71-89)を認識する特異抗体を用い検討した。本症の大分子量IGF-IIはfull lenghth proIGF-IIではなく,そのprocessingの結果生成されるpro-IGF-II-(E1-21)であり,その副産物のC端fragmentも血中に存在することが示唆された。
抽出操作なしの血清IGF-IIのWestern immunoblotの臨床応用の有用性の検討:大分子量IGF-IIの検討にはWestern immunoblot(WIB)法が用いられるが,IGF-IIは血中でIGFBPと結合して存在するため,酸-エタノール抽出物をサンプルとしてを用いてきた。本研究ではこの前処理なしに全血清を用いて,より簡便に大分子量IGF-IIの検出する方法を確立した。
腫瘍組織におけるIGF-II遺伝子のloss of imprinting(LOI)に関する検討:IGF-II産生NICTHでのIGF-II遺伝子のLOIについてallele-specific PCR法を用いて検討した。10例の組織で全てに発現しており,7例がヘテロ接合体であった。この7例のうち5例にLOIが認められた。Apa Iによる制限酵素断片長多型を用いた方法と比較したところ,Apa Iを用いた場合一例においてLOIが認められるともとれる薄いバンドを検出したが,AS-PCRでは認めなかった。以上の成績よりAS-PCR法はIGF-II遺伝子のLOIを検討するために,簡便かつ有用な方法であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Fukuda I, et al.: "Changes in serum IGFBP-2,-3, and -6 levels in patients with chronic renal failure following renal transplantation."Growth Horm IGF Res. 8. 481-486 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hizuka N, et al: "Serum high molecular weight form of IGF-II from patients with non-islet cell tumor hypoglycemia."J Clin Endocrinol Metab. 83. 2875-2877 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hizuka N, et al.: "Serum IGF-II in 44 patients with non-islet cell tumor hypoglycemia"Endocr J. 45. S61-65 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fukuda I, et al.: "Decreased serum levels of acid-labile subunit in patients with anorexia nervosa."J.Clin.Endocrinol Metab. 84. 2034-2036 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hotta M,Fukuda I, et al.: "The relationship between bone turnover and body weight, serum IGF-I, and serum IGFBP levels in patients with anorexia nervosa"J.Clin.Endocrinol.Metab. 85. 200-206 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ishikawa Y,Hizuka N, et al.: "Clinical application of Western immunoblot of IGF-II using unextracted serum."Clin Pediatr Endocrinol. (in press). (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Fukuda I, Hizuka N, Okubo Y, Takano K, Asakawa-Yasumoto K, Shizume K, Demura H, Kimata N, Ishikawa N, Toma H: "Changes in serum insulin-like growth factor binding protein-2, -3, and -6 levels in patients with chronic renal failure following renal transplantation."Growth Horm IGF Res. 8. 481-6 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hizuka N, Fukuda I, Takano K, Asakawa-Yasumoto K, Okubo Y, Demura H: "Serum high molecular weight form of insulin-like growth factor II from patients with non-islet cell tumor hypoglycemia is O-glycosylated."J Clin Endocrinol Metab. 83. 2875-7 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamaguchi M, Kamimura S, Takada J, Iwata K, Iida T, Kobayashi K, Nakano H, Oaksa Y, Fujimi S, Sohda T, Hizuka N: "Case report : Insulin-like growth factor II expression in hepatocellular carcinoma with alcoholic liver fibrosis accompanied by hypoglycaemia."J Gastroenterol Hepatol. 13. 47-51 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hizuka N, Fukuda I, Takano K, Okubo Y, Asakawa-Yasumoto K, Demura H: "Serum insulin-like growth factor II in 44 patients with non-islet cell tumor hypoglycemia."Endocr J. 45 Suppl. S61-5 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukuda I, Hizuka N, Takano K, Kazama T, Okubo Y, Asakawa-Yasumoto K, Demura H: "Growth hormone (GH) receptor and IGF-I receptor messenger RNA expression in peripheral lymphocytes from patients with GH deficiency and acromegaly."Endocr J. 45 Suppl. S109-12 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka T, Takano K, Hanew K, Nishi Y, Igarashi Y, Hirano T, Saito T, Tachibana K, Yokoya S, Fujieda K, Shimatsu A, Hizuka N, Tsushima T, Irie M: "Registration system for growth hormone (GH) treatment with standardized immunoreactive GH values in Japan."Endocr J. 45. 459-65 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukuda I, Hotta M, Hizuka N, Takano K, Ishikawa Y, Asakawa-Yasumoto K, Tagami E, Demura H: "Decreased serum levels of acid-labile subunit in patients wi anorexia nervosa."J Clin Endocrinol Metab. 84. 2034-6 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hizuka N: "Insulin like growth factor-I and II."Nippon Rinsho. 57 Suppl. 16-8 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mori K, Ohtsuki Y, Hizuka N: "Solitary fibrous tumor of the pleura with elevated high-molecular-weight insulin-like growth factor II and hypoglycemia"Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 37. 834-40 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hotta M, Fukuda I, Sato K, Hizuka N, Shibasaki T, Takano K: "The relationship between bone turnover and body weight, serum insulin-like growth factor (IGF) I, and serum IGF-binding protein levels in patients with anorexia nervosa."J Clin Endocrinol Metab. 85. 200-6 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hizuka N, Fukuda I, Ishikawa Y, Takano K: "Clinical relevance of insulin-like growth factor binding proteins."Growth Horm IGF Res. 10. A33-34 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishikawa Y, Hizuka N, Fukuda I, Itoh E, Yasumoto K, Murakami Y, Sata A, Takano K: "Clinical application of western immunoblot of insulin-like growth factor II using unextracted serum."Clin Pediatr Endocrinol. in press..
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hotta M,Fukuda I,Sato K,Hizuka N, et al.: "The relationship between bone turnover and body weight, serum IGF-I, and serum IGFBP levels in patients with anorexia nervosa."J.Clin,Endocrinol Metab. 85. 200-206 (2000)
• [文献書誌] Hizuka N, et al.: "Clinical relevance of IGFBPs."Growth Horm IGF Res. 10. A33-34 (2000)
• [文献書誌] Fukuda I,Hizuka N, et al.: "The utility of serum acid labile subunit measurement in patients with adult GH deficiency and acromegaly."Growth Horm IGF Res. 10. A36 (2000)
• [文献書誌] 佐藤竜児 他: "IGF-II産生S状結腸腸間膜原発肉腫により遷延性低血糖できたした一例."日本内分泌学会誌. 76Supple. 151-154 (2000)
• [文献書誌] Ishi Kawa Y,Hizuka N, et al.: "Clinical application of Western immunoblot of insulin-like growth factor II using unextracted serum."Clin Pediatr Endocrinol. (in press). (2001)
• [文献書誌] Fukada I,Hotta M,Hizuka N et al.: "Decreased serum levels of acid-labile subunit in the patients with anorexia nervosa"J,Clin,Endocrinal,Metab. 84. 2034-2036 (1999)
• [文献書誌] Hotta M,Fukud I,Sato K,Hizuka N,et al.: "The relationship between bone turnover and body weight, serum IGF-I,and serum IGFBP levels patients with anorexia nervosa"J,Clin,Endocrinol,Metab. 85. 200-206 (2000)
• [文献書誌] Itoh 5,Hizuka N,et al.: "Usefulness of allele-specific polyme-rare chain method to study for loss of imprinting of IGF-II gene in tumors"Growth Hormone and IGF Research. 9. 341 (1999)
• [文献書誌] 森 公介,大朏祐治,肥塚直美: "低血糖発作で発見された左胸腔内のIGF-II産生solitatry fibrous tumorの1例"日本呼吸器学会雑誌. 37. 834-840 (1999)
• [文献書誌] 肥塚直美: "インスリン様成長因子(IGF)の医学への応用"Bio Clinica. 14. 1112-1116 (1999)
• [文献書誌] Hizuka N et al: "Serum high molecular weight form of insulin-like growta factarII from patients with non-islet cell tumor bypoglycewia is 0-glycosylated." J.Clin Zudocrinol.Metab. 83. 2875-2877 (1998)
• [文献書誌] Hizuka N.et al.: "Serum insulin-like growth factov II in 44 patients with non-islet cell tumor bypoglycewia." Zndocrine J. 45(Suppl). S61-S65 (1998)
• [文献書誌] Ishikawa Y.et al.: "Serum insulin-like growth factor bindirg protein 6 levels in patients with chronic renal failure and non-islet cell tumor byposlycewia." Clin Pediatr Zndocrinol. 7(Suppl 11). 143-145 (1998)
• [文献書誌] 肥塚直美: "種々の病態とインスリン様成長因子" 日本農芸化学会誌. 72. 185-188 (1998)
• [文献書誌] 肥塚直美: "腫瘍とIGFs" ホルモンと臨床. 46. 141-147 (1998)
• [文献書誌] Fukuda I et al: "Chayes in serum IGFBP-2,3,-6 lelvels in patients with chronic renal failure following renel trans plantation。" Growta Hormone and IGF Research. 8. 481-486 (1998)