スカベンジャー受容体ファミリーの生体内発現と病態における役割

• 研究課題/領域番号: 13470052
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 竹屋 元裕 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (90155052)
• 研究分担者: 海北 幸一 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (30346978) ; 寺崎 泰弘 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (50332870) ; 坂下 直実 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 講師 (90284752)
• 研究期間 (年度): 2001 – 2003
• 研究課題ステータス: 完了 (2003年度)
• 配分額: 14,100千円 (直接経費: 14,100千円); 2003年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2002年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円); 2001年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
• キーワード: スカベンジーャー受容体ファミリー / SR-AI, II (CD204) / MARCO受容体 / LOX-1 / 非アルコール性脂肪肝炎 / マクロファージ / 生体内分布 / モノクローナル抗体 / スカベンジャー受容体ファミリー / SR-AI,II (CD204) / 高脂血症 / 胎盤 / 免疫組織化学 / SR-AI.II(CD204) / LOX-1(Lectin-like oxidized LDL receptor-1) / SR-AI, II(CD304) / CD36 / 粥状硬化

研究概要

私どもは、ヒトクラスAスカベンジャー受容体に特異的な抗体を作製し、第7回国際CD会議で本受容体に新しいCD番号であるCD204が付与された。ヒト正常組織の検討では、CD204は、全身に分布する多くの組織Mφに構成的に発現がみられ、種々の炎症性局所への浸潤Mφにも強い陽性所見が得られた。このことからCD204はMφにおけるパターン認識受容体として外来異物認識に重要な役割を果たすものと考えられ、脂質代謝のみならず自然免疫においても重要な役割を果たすものと考えられた。さらに培養単球をGM-CSFおよびIL-4の共存下で樹状細胞への分化を誘導すると、約10〜15%にCD204陽性所見が得られ、CD204が樹状細胞における抗原提示機能に関与する可能性が示唆された。同じくクラスAに属するMARCO受容体は、LPS刺激によって全身のMφに発現が誘導され感染防御への関与が明らかにされているが、私どもは高脂血症によって惹起される非アルコール性脂肪肝炎では肝クッパー細胞に本受容体が誘導されることを見いだした。この発現誘導には、高脂血症状態における門脈血中のエンドトキシン濃度上昇が関与する可能性が考えられた。内皮に発現されるクラスE受容体であるLOX-1については、LOX-1HとApoE蛋白の二重欠損マウスを用いて動脈硬化病巣形成の程度を検索したが、コントロール群と比較して有意な動脈硬化抑制は観察されず、粥状硬化形成に関しては、LOX-1は重要な役割を果たしていないと結論した。一方、LOX-1は、マウスおよびヒト胎盤で最も発現が強く、マウス胎盤ではグリコーゲン細胞に、ヒト胎盤ではcytotrophoblastに各々陽性像が認められ、スカベンジャー機能以外の機能を果たしている可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Tomokiyo R, Jinnouchi K, Honda M, Wada Y, Hanada N, Hiraoka T, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K, Takeya M.: "Production, characterization, and interspecies reactivities of monoclonal antibodies against human class A macrophage scavenger receptors."Atherosclerosis. 161. 123-132 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nagai R, Hayashi CM, Xia L, Takeya M, Horiuchi S.: "Identification in human atherosclerotic lesions of GA-pyridine, a novel structure derived from glycolaldehyde-modified proteins."J Biol Chem. 277. 48905-48912 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takahashi K, Takeya M, Sakashita N.: "Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals."Med Electron Microsc. 35. 179-203 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Jinnouchi K, Terasaki Y, Fujiyama S, Tomita K, Kuziel WA, Maeda N, Takahashi K, Takeya M.: "Impaired hepatic granuloma formation in mice deficient in C-C chemokine receptor 2."J Pathol. 200. 406-416 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sakashita N, Miyazeki A, Chang CCY, Chang TY, Kiyota E, Satoh M, Komohara Y, Morganelli P, Horiuchi S, Takeya M.: "Acyl-coenzyme A ; cholesterol acyltransferase Z (ACAT2) is induced in monocyte-derived macrophages : in vivo and in vitro studies."Lab Invest. 83. 1569-1581 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takeya M, Tomokiyo R.Jinnouchi K, Honda M, Wada Y, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K.: "Leucocyte Typing VII, White Cell Differentiation Anitgens (Mason D et al. eds) (Oxford University Press)"CD204 : Macrophage scavenger receptor, e new differentiation marker for macrophages.. 378-380 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomokiyo R, Jinnouchi K, Honda M, Wada Y, Hanada N, Hiraoka T, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K, Takeya M.: "Production, characterization, and interspecies reactivities of monoclonal antibodies against human class A macrophage scavenger receptors."Atherosclerosis. 161. 123-132 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeya M, Tomokiyo R, Jinnouchi K, Honda M, Wada Y, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K.: "CD204 : Macrophage scavenger receptor, a new differentiation marker for macrophages."Leucocyte Typing VII, White Cell Differentiation Anitgens (Mason D et al. eds), Oxford University Press. 378-380 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakamura R, Egashira K, Machida Y, Hayashidani S, Takeya M, Utsumi H, Tsutsui H, Takeshita A.: "Probucol attenuates left ventricular dysfunction and remodeling in tachycardia-induced heart failure : roles of oxidative stress and inflammation."Circulation. 106. 362-367 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nagai R, Hayashi CM, Xia L, Takeya M, Horiuchi S.: "Identification in human atherosclerotic lesions of GA-pyridine, a novel structure derived from glycolaldehyde-modified proteins."J Biol Chem. 277. 48905-58912 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi K, Takeya M, Sakashita N.: "Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals."Med Electron Microsc. 35. 179-203 (2002)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Jinnouchi K, Terasaki Y, Fujiyama S, Tomita K, Kuziel WA, Maeda N, Takahashi K, Takeya M.: "Impaired hepatic granuloma formation in mice deficient in C-C chemokine receptor 2."J Pathol. 200. 406-416 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakashita N, Miyazaki A, Chang CCY, Chang TY, Kiyota E, Satoh M, Komohara Y, Morganelli P, Horiuchi S, Takeya M.: "Acyl-coenzyme A : cholesterol acyltransferase 2 (ACAT2) is induced in monocyte-derived macrophages : in vivo and in vitro studies."Lab Invest. 83. 1569-1581 (2003)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi K, Takeya M, Sakashita N: "Multifunctional roles of macrophages in the development and progression of atherosclerosis in humans and experimental animals"Med Electron Microsc. 35・4. 179-203 (2002)
• [文献書誌] Jinnouchi K, Terasaki Y, Fujiyama S, Tomita K, Kuziel WA, Maeda N, Takahashi K, Takeya M: "Impaired hepatic granuloma formation in mice deficient in C-C chemokine receptor 2"J Pathol. 200・3. 406-416 (2003)
• [文献書誌] Sakashita N, Miyazaki A, Chang CCY, Chang TY, Kiyota E, Satoh M, Komohara Y, Morganelli P, Horiuchi S, Takeya M.: "Acyl-coenzyme A : cholesterol acyltransferase 2 (ACATS2) is induced in monocyte-derived macrophages : in vivo and in vitro studies"Lab Invest. 83・11. 1569-1581 (2003)
• [文献書誌] Oike Y, Yasunaga K, Ito Y, Matsumoto S, Maekawa H, Morisada T, Arai F, Nakagata N, Takeya M, Masuho Y, Suda T: "Angiopoietin-related growth factor (AGF) promotes epidermal proliferation remodeling, a regeneration"Proc Natl Acad Sci USA. 100・16. 9494-9499 (2003)
• [文献書誌] Yamada M, Kim S, Egashira K, Takeya M, Ikeda T, Mimura O, Iwao H: "Molecular Mechanism and Role of Endothelial Monocyte Chemoattractant Protein-1 Induction by Vascular Endothelial Growth Factor"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 23・11. 1996-2001 (2003)
• [文献書誌] 竹屋 元裕: "マクロファージスカベンジャー受容体の生体内における役割"日本産科婦人科栄養・代謝研究会誌. 9・1. 1-3 (2003)
• [文献書誌] Tomokiyo R, Jinnouchi K, Honda M.Wada Y, Hanada N, Hiraoka T, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K, Takeya M.: "Production, characterization, and interspecies reactivities of monoclonal antibodies against human class A macrophage scavenger receptors"Atherosclerosis. 161. 123-132 (2002)
• [文献書誌] Masuda M, Senju S, Fujii S, Terasaki Y, Takeya M, Hashimoto S, Matsushima K, Yumoto E, Nishimura Y.: "Identification and Immunocytochemical analysis of DCNP-1, a dendritic cell-associated nuclear protein"Blochem Biophys Res Comm. 290. 1022-1029 (2002)
• [文献書誌] Nakamura R, Egashira K, Machida Y, Hayashidani S, Takeya M, Utsumi H, Tsutsui H, Takeshita A.: "Probucol attenuates left ventricular dysfunction and remodeling in tachycardia-induced heart failure : roles of oxidative stress and inflammation"Circulation. 106. 362-367 (2002)
• [文献書誌] Oike Y, Ito Y, Hamada K, Zhang XQ, Miyata K, Arai F, Inada T, Araki K, Nakagata N, Takeya M, Kisanuki YY, Yanagisawa M, Gale NW, Suda T.: "Regulation of vasculogenesis and angiogenesis by EphB/ephrln-B2 signaling between endothelial cells and surrounding mesenchyrnal cells"Blood. 100. 1326-1333 (2002)
• [文献書誌] Nagai R, Hayashi CM, Xia L, Takeya M, Horiuchi S.: "Identification in human atherosclerotic lesions of GA-pyridine, a novel stntcture derived from glycolaldehyde-modifled proteins"J Biol Chem. 277. 48905-48912 (2002)
• [文献書誌] Jinnouchi K, Terasaki Y, Fujiyama S, Tomita K, Kuziel WA, Maeda N, Takahashi K, Takeya M.: "Impaired hepatic granuloma formation in mice deficient in C-C chemokine receptor 2"J Pathol. (in press). (2003)
• [文献書誌] Takeya M, Tomokiyo R, Jinnouchi K, Honda M, Wada Y, Suzuki H, Kodama T, Takahashi K.: "Leucocyte Typing VII, White Cell Differentiation Anitgens (Mason D et al. eds), Oxford University Press"CD204 : Macrophage scavenger receptor, a new differentiation marker for macrophages. 378-380 (2002)
• [文献書誌] Sakata N et al.: "Glycoxidation and lipid peroxidation of low-density lipoprotein can synergistically enhane atherogenesis"Cardiovasc Res. 49. 466-475 (2001)
• [文献書誌] Ling X et al.: "Immunohistochemical distribution and quantitative biochemical detection of advanced glycation end products in fetal to adult rats and in rats with streptozotocin-induced diabetes"Lab Invest. 81. 845-861 (2001)
• [文献書誌] Mashiba S et al.: "In Vivo Complex Formation of Oxidized alpha(1)-Antitrypsin and LDL"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21. 1801-1808 (2001)
• [文献書誌] Uesugi N et al.: "Glycoxidation-modified macrophages and lipid peroxidation products are associated with the progression of human diabetic nephropathy"Am J Kidney Dis. 98. 1016-1025 (2001)
• [文献書誌] Tomokiyo R et al.: "Production, characterization, and interspecies reactivities of monoclonal antibodies against human class A macrophage scavenger receptors"Atherosclerosis. (In press). (2002)
• [文献書誌] Takeya M et al.: "Macrophage scavenger receptor, a new differentiation marker for macrophages"In Leucocyte Typing VII, White Cell Differentiation Anitgens. (in press). (2002)
• [文献書誌] 高橋 潔, 内藤眞, 竹屋元裕: "生命を支えるマクロファージ"文光堂(東京). 542 (2001)