| 研究課題/領域番号 |
14370757
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
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| 研究分担者 |
杉原 数美 広島大学, 医学部, 教務員 (20271067)
北村 繁幸 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40136057)
吉原 新一 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00037607)
古武 弥一郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助手 (20335649)
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| 研究期間 (年度) |
2002 – 2003
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| 研究課題ステータス |
完了 (2003年度)
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| 配分額 *注記 |
12,900千円 (直接経費: 12,900千円)
2003年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2002年度: 10,800千円 (直接経費: 10,800千円)
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| キーワード | パーキンソン病 / サルゾリノール / 1MeTIQ / 代謝変換 / ドーパミン神経 / パーキンソニズム / 1ベンジルTIQ / ミトコンドリア呼吸鎖阻害 / 細胞培養系 |
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| 研究概要 |
本研究の第一の目的は、実際に使用可能な抗パーキンソン病薬を見出すことにある。これまでの著者等の研究から1MeTIQは抗パーキンソン病薬候補として極めて有望であることが明らかであるが、未だ医薬品として精査は行っていない。本研究では上記化合物を含めて現在までに著者らが見出しているパーキンソン病発症物質候補を用いてパーキンソン病の発症機構を解明しながら、同時に抗パーキンソン病薬の構造活性相関を確立することで従来の医薬品開発とは異なる観点で開発を目指す。
本研究において1MeTIQのパーキンソン病防御活性の検討を行った結果、ドーパミン神経の細胞培養系においても十分に効果を発揮することが示され、細胞培養系を用いた検討が可能であることを確認した。また1MeTIQの誘導体について構造活性相関を行ったところ、芳香環に水酸基が置換したタイプは防御活性を有している事を明らかにした。その中でも7位水酸化体は強い活性を持ち抗パーキンソン病薬の新規な候補として有力であることが示された。
一方1MeTIQの7位水酸化体と構造が極めて類似しているサルゾリノールは強い毒性を有していることが明らかにされているので、その活性の相違点について検討を加えた。その結果、サルゾリノールのカテコール構造が毒性発現に強く寄与していることが明らかとなった。1MeTIQおよび1MeTIQの7位水酸化体が体内で代謝過程を受けサルゾリノールに変換されてしまうと治療薬として意味がないので、これらの化合物の代謝物を検索した。その結果、サルゾリノールの生成が認められなかったので、これらの化合物は抗パーキンソン病薬候補としての条件を有していると考えている。
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