新型の翻訳後修飾“ポストリン酸糖鎖”の全構造・修飾機序・病態生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 15H04352
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 金川 基 神戸大学, 医学研究科, 講師 (00448044)
• 研究分担者: 片野坂 友紀 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (60432639) ; 山口 芳樹 国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, チームリーダー (90323451) ; 永森 收志 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90467572)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 糖鎖 / 筋ジストロフィー / リビトールリン酸 / フクチン / 細胞・組織 / 糖鎖生物学 / ジストログリカン

研究成果の概要

ポストリン酸糖鎖は、その異常が筋ジストロフィーや脳奇形に直結することから、重要な生理的役割を担っていると考えられる。しかし、その構造、修飾機序、生理機能について不明な点は多い。本研究では、ポストリン酸糖鎖の実体として、リビトールリン酸という哺乳類ではこれまで知られていなかった新規の修飾体が二つ連なった構造を同定した。更に、この構造の生合成に関わる酵素として、４種の筋ジストロフィー原因遺伝子の機能を明らかにした。また、リビトールリン酸不全型の疾患モデルを作出し、脳病態の発症機構を明らかにし、新たな治療戦略の構築に至った。

研究成果

• [雑誌論文] Cell endogenous activities of fukutin and FKRP coexist with the ribitol xylosyltransferase, TMEM5. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihara, R., Kobayashi, K., Imae, R., Tsumoto, H., Manya, H., Mizuno, M., Kanagawa, M., Endo, T., and Toda, T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 497 号: 4 ページ: 1025-1030
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ribitol-phosphate-a newly identified posttranslational glycosylation unit in mammals: structure, modification enzymes and relationship to human diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa Motoi、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 163 号: 5 ページ: 359-369
  • DOI: 10.1093/jb/mvy020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal requirement of dystroglycan glycosylation during brain development and rescue of severe cortical dysplasia via gene delivery in the fetal stage (2018)
  • 著者名/発表者名: Sudo Atsushi、Kanagawa Motoi、Kondo Mai、Ito Chiyomi、Kobayashi Kazuhiro、Endo Mitsuharu、Minami Yasuhiro、Aiba Atsu、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Human molecular genetics 巻: 27 号: 7 ページ: 1174-1185
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy032
  • NAID: 120006459805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscular Dystrophy with Ribitol-Phosphate Deficiency: A Novel Post-Translational Mechanism in Dystroglycanopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa Motoi、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Journal of Neuromuscular Diseases 巻: 4 号: 4 ページ: 259-267
  • DOI: 10.3233/jnd-170255
  • NAID: 120006811130
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Ror1 receptor tyrosine kinase plays a critical role in regulating satellite cell proliferation during regeneration of injured muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamizaki Koki、Doi Ryosuke、Hayashi Makoto、Saji Takeshi、Kanagawa Motoi、Toda Tatsushi、Fukada So-ichiro、Ho Hsin-Yi Henry、Greenberg Michael Eldon、Endo Mitsuharu、Minami Yasuhiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 38 ページ: 15939-15951
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.785709
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The muscular dystrophy gene TMEM5encodes a ribitol β1-4 Xylosyltransferase required for the functional glycosylation of dystroglycan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Manya, H., Yamaguchi, Y., Kanagawa, M., Kobayashi, K., Tajiri, M., Akasaka-Manya, K., Kawakami, H., Mizuno, M., Wada, Y., Toda, T., and Endo, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 291 号: 47 ページ: 24618-24627
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.751917
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbohydrate-binding domain of the POMGnT1 stem region modulates O-mannosylation sites of α-dystroglycan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Manya H, Yamada T, Tateno H, Kanagawa M, Kobayashi K, Akasaka-Manya K, Hirose Y, Mizuno M, Ikeguchi M, Toda T, Hirabayashi J, Senda T, Endo T, Kato R.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 113 号: 33 ページ: 9280-9285
  • DOI: 10.1073/pnas.1525545113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa M, Kobayashi K, Tajiri M, Manya H, Kuga A, Yamaguchi Y, Akasaka-Manya K, Furukawa J, Mizuno M, Kawakami H, Shinohara Y, Wada Y, Endo T, Toda T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 14 号: 9 ページ: 2209-2223
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.017
  • NAID: 120005728438
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy: Roles of ISPD, fukutin, and FKRP in α-dystroglycan glycosylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Motoi Kanagawa, Kazuhiro Kobayashi, Michiko Tajiri, Hiroshi Manya, Atsushi Kuga, Yoshiki Yamaguchi, Yoshinao Wada, Tamao Endo, Tatsushi Toda
  • 学会等名: Experimental Biology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 筋ジストロフィー発症に関わる糖鎖構造の解明と修飾酵素の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金川基
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanobiology of Muscle and Sugar Chain (2017)
  • 著者名/発表者名: Motoi Kanagawa
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Mechanobiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新型の翻訳後修飾体「リビトールリン酸」の同定～修飾機序と筋ジストロフィー病態への関与～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 金川 基、小林 千浩、田尻 道子、萬谷 博、久我 敦、山口 芳樹、和田 芳直、遠藤 玉夫、戸田 達史
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy: Roles of ISPD, fukutin, and FKRP in alpha-dystroglycan glycosylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa, M., Kobayashi K., Tajiri M., Manya H., Kuga A., Yamaguchi Y., Wada Y., Endo T., Toda T.
  • 学会等名: New Directions in Biology and Disease of Skeletal Muscle Conference
  • 発表場所: オーランド
  • 年月日: 2016-06-29
  • 国際学会
• [学会発表] 新規糖鎖ユニット“リビトールリン酸”の同定と筋ジストロフィーへの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金川 基、小林 千浩、田尻 道子、萬谷 博、久我 敦、山口 芳樹、和田 芳直、遠藤 玉夫、戸田 達史
  • 学会等名: 第63回日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-31
• [学会発表] 新型の翻訳後修飾ユニット“リビトールリン酸” と筋ジストロフィー (2016)
  • 著者名/発表者名: 金川 基
  • 学会等名: 関西グライコフォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-05-14
  • 招待講演
• [学会発表] Pathological roles of abnormal glycosylation of dystroglycan in congenital muscular dystrophy with brain anomaly (2016)
  • 著者名/発表者名: 金川 基
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Glyco-Neuroscience
  • 発表場所: 淡路
  • 年月日: 2016-01-14
  • 国際学会
• [学会発表] 糖鎖修飾異常型筋ジストロフィーの病態機序と治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金川 基、戸田 達史
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会年会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 糖鎖異常型筋ジストロフィーモデルに対する遺伝子治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金川 基、大塚 喜久、小林 千浩、千代 智子、岡田 尚巳、武田 伸一、戸田 達史
  • 学会等名: 第１回日本筋学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-08
• [学会発表] 糖転移酵素LARGE活性を応用したジストログリカノパチー治療の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大塚 喜久、金川 基、千代 智子、小林 千浩、岡田 尚巳、武田 伸一、戸田 達史
  • 学会等名: 第34回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-31
• [備考] 神戸大学医学研究科分子脳科学
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/clgene/
• [産業財産権] ジストログリカン糖鎖修飾異常に伴う疾患の治療剤 (2016)
  • 発明者名: 戸田 達史、小林 千浩、金川 基、他
  • 権利者名: 国立大学法人神戸大学、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-160390
  • 出願年月日: 2016-08-18