運動器疾患に対するエピジェネティック治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 15H04961
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 今井 祐記 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (10423873)
• 連携研究者: 井上 和樹 愛媛大学, 学術支援センター, 助教 (60623725) ; 榊原 伊織 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 助教 (50734662)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 軟骨 / ゲノムワイド解析 / エピジェネティック制御因子 / Uhrf1 / DNAメチル化 / 軟骨細胞 / 運動器 / 分化 / 遺伝子改変マウス

研究成果の概要

健康長寿の獲得が、超高齢社会を迎えたわが国における社会的課題である。そのためには要支援や要介護の原因を取り除く必要があり、骨粗鬆症、変形性関節症、筋肉減少症と行った運動器の疾患を克服する必要がある。これら運動器疾患の治療は、他の疾患と比較して明らかに選択肢が乏しい。その理由は疾患の詳細なメカニズムが解明されていないからである。我々は、疾患が遺伝的因子のみならず環境因子の影響も受けて発症、進展することを想定し、環境因子の一つといえるエピジェネティクスに着目して研究を実施した。その結果、Uhrf1という制御因子によるDNA維持メチル化が軟骨の正常発生に必須であることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] DANFIN functions as an inhibitor of transcription factor NF-κB and potentiates the antitumor effect of bortezomib in multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Uematsu Atsushi、Kido Kohki、Manabe Erika、Takeda Hiroyuki、Takahashi Hirotaka、Hayashi Minoru、Imai Yuuki、Sawasaki Tatsuya
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 3 ページ: 2289-2295
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uhrf1 is indispensable for normal limb growth by regulating chondrocyte differentiation through specific gene expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Michiko、Inoue Kazuki、Saeki Noritaka、Ideta-Otsuka Maky、Yanagihara Yuta、Sawada Yuichiro、Sakakibara Iori、Lee Jiwon、Ichikawa Koichi、Kamei Yoshiaki、Iimura Tadahiro、Igarashi Katsuhide、Takada Yasutsugu、Imai Yuuki
  • 雑誌名: Development 巻: 145 号: 1 ページ: 157412-157412
  • DOI: 10.1242/dev.157412
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The HIV co-receptor CCR5 regulates osteoclast function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee JW, Hoshino A, Inoue K, Saitou T, Uehara S, Kobayashi Y, Ueha S, Matsushima K, Yamaguchi A, Imai Y, Iimura T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 2226-2226
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02368-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study of Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Yamamoto T, Sugano N, Takahashi D, Watanabe T, Atsumi T, Nakamura J, Hasegawa Y, Akashi K, Narita I, Miyamoto T, Takeuchi T, Ikari K, Amano K, Fujie A, Kubo T, Tada Y, Kaneuji A, Nakamura H, Miyamura T, Kabata T, Yamaji K, Okawa T, Sudo A, Ohzono K, Tanaka Y, Yasunaga Y, Matsuda S, Imai Y
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 15035-15035
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14778-y
  • NAID: 120006817606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Co-administration of Systemic Zoledronate Promotes Osteogenesis Induced by a Local Co-delivery of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2 and Β-tricalcium Phosphate in the Bone Marrow of the Rabbit Femur (2017)
  • 著者名/発表者名: Mamoto K, Ohta Y, Ichikawa K, Imai Y, Minoda Y, Takaoka K, Nakamura H.
  • 雑誌名: J Musculoskelet Res. 巻: 19(3) 号: 03 ページ: 1650015-1650015
  • DOI: 10.1142/s0218957716500159
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CUL3-SPOP-DAXX axis is a novel regulator of VEGFR2 expression in vascular endothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaue T, Sakakibara I, Fujisaki A, Uesugi T, Nakashiro K, Hamakawa H, Kubota E, Joh T, Imai Y, Izutani H, Higashiyama S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 42845-42845
  • DOI: 10.1038/srep42845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local co-application of zoledronate promotes long-term maintenance of newly formed bone induced by recombinant human bone morphogenetic protein 2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K, Ohta Y, Mamoto K, Mizokawa S, Minoda Y, Imai Y, Takaoka K, Nakamura H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 480 号: 3 ページ: 314-320
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Nedd9 as a TGF-β-Smad2/3 target gene involved in RANKL-Induced osteoclastogenesis by comprehensive analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Omata Y, Nakamura S, Koyama T, Yasui T, Hirose J, Izawa N, Matsumoto T, Imai Y, Seo S, Kurokawa M, Tsutsumi S, Kadono Y, Morimoto C, Aburatani H, Miyamoto T, Tanaka S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 6 ページ: e0157992-e0157992
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157992
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] sFRP4-dependent Wnt signal modulation is critical for bone remodeling during postnatal development and age-related bone loss. (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi R, Kitazawa R, Mori K, Tachibana R, Kiyonari H, Imai Y, Abe T, Kitazawa S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6:25198 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/srep25198
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatostatin, an SREBP inhibitor, prevented RANKL-induced bone loss by suppression of osteoclast differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue K and Imai Y
  • 雑誌名: BBA-Molecular Basis of Disease. 巻: 1852 号: 11 ページ: 2432-41
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2015.08.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Epigenetic regulator, Uhrf1, positively controls skeletal muscle differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Sawada, Tadahiko Kikugawa, Iori Sakakibara, Yusuke Ono, Yuta Yanagihara, Noritaka Saeki, Takashi Saika, Yuuki Imai
  • 学会等名: ASBMR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Uhrf1 deficiency attenuates genome-wide DNA methylation and consequent specific gene expression in chondrocytes in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Michiko Yamashita, Noritaka Saeki, Yuta Yanagihara, Yuichiro Sawada, Jiwon Lee, Tadahiro Iimura, Yuuki Imai
  • 学会等名: ECTS 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピゲノム制御因子Uhrf1による軟骨特異的遺伝子発現制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井祐記
  • 学会等名: 第18回運動器科学研究会
• [学会発表] 骨格筋におけるエピゲノム制御因子Uhrf1の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 沢田雄一郎,榊原伊織,小野悠介,柳原裕太,佐伯法学,菊川忠彦,雑賀隆史,今井祐記
  • 学会等名: 第3回日本筋学会学術集会
• [学会発表] エピゲノム制御因子Uhrf1によるDNAメチル化制御を介した軟骨分化・骨格形成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下美智子,井上和樹,佐伯法学,榊原伊織,李智媛,大塚まき,亀井義明,五十嵐勝秀,高田泰次,飯村忠浩,今井祐記
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Epigenetic Regulator, Uhrf1, Controls not Only Cell Proliferation but Also Chondrocyte Differentiation During Limb Development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Michiko Yamashita, Kazuki Inoue, Iori Sakakibara, Yuuki Imai
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, Georgia, USA
  • 年月日: 2016-09-16
  • 国際学会
• [学会発表] エピゲノム制御因子Uhrf1は軟骨分化・骨格形成を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下美智子、今井祐記
  • 学会等名: 第34回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Epigenetic regulator, Uhrf1, is a positive regulator in chondrocyte differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Michiko Yamashita, Kazuki Inoue, Iori Sakakibara, Akari Murakami, Yoshiaki Kamei, Yuuki Imai
  • 学会等名: 第13回国際人類遺伝学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic regulator, Uhrf1, is a positive regulator in chondrocyte differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Michiko Yamashita,Kazuki Inoue,Iori Sakakibara,Akari Murakami,Yoshiaki Kamei,Yuuki Imai
  • 学会等名: 第13回国際人類遺伝学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] Chromatin remodeling during osteoclast differentiation determined by DNase-seq. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Imai,Kazuki Inoue
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] DNase-seqによる破骨細胞分化を制御する新規転写因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井祐記
  • 学会等名: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 富山市民プラザ（富山県富山市）
  • 年月日: 2015-10-22
  • 招待講演
• [学会発表] 骨粗鬆症の病態生理と治療標的探索の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井祐記
  • 学会等名: 第25回日本病態生理学会
  • 発表場所: 愛媛大学南加記念ホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-07-31
  • 招待講演
• [学会発表] Big data解析を用いた細胞分化制御因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井祐記
  • 学会等名: 第33回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] DNase-seqによる破骨細胞分化を制御する新規転写因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上和樹、今井祐記
  • 学会等名: 第1回日本骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルブリーズベイマリーナ（沖縄県宮古島市）
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] Inhibition of a cholesterol regulator, Srebp2, prevents RANKL-induced bone loss (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Inoue, Yuuki Imai
  • 学会等名: 4th Joint Meeting ECTS and IBMS
  • 発表場所: Rotterdam, Netherlands
  • 年月日: 2015-04-25
  • 国際学会
• [備考] 愛媛大学プロテオサイエンスセンター
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp/
• [備考] 愛媛大学プロテオサイエンスセンター病態生理解析部門
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/imailab/
• [備考] 愛媛大学プロテオサイエンスセンター病態生理解析部門ホームページ
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/imailab
• [備考] 愛媛大学プロテオサイエンスセンターホームページ
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp