概日時計システムの頑強性と時差の分子神経機構の体系的理解と時差病態治療への応用

• 研究課題/領域番号: 15H05642
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山口 賀章 京都大学, 薬学研究科, 講師 (30467427)
• 研究協力者: 岡村 均 京都大学, 大学院薬学研究科, 教授
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 23,920千円 (直接経費: 18,400千円、間接経費: 5,520千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2016年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2015年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 概日リズム / 体内時計 / 時計遺伝子 / 時差 / バソプレッシン / 視交叉上核 / バソプレッシン受容体 / 概日時計 / 数理モデル / リアルタイム計測

研究成果の概要

私たちの多くの生理現象はおよそ24時間周期の概日リズムを示す。この概日リズムの中枢は、脳の視交叉上核（SCN）である。私たちは、SCNの多くの細胞が用いるバソプレッシン（AVP）に着目し、AVPのV1a受容体とV1b受容体のダブルノックアウト（V1aV1bDKO）マウスが時差症状を示さないことを報告した。また、自由行動下のラットSCNにおける時計遺伝子の発現振動をリアルタイムモニタリングすることに成功した。さらに、SCNの数理モデルを構築し、V1aとV1bが時差に抵抗性を示すことを見出した。他にも、SCNのV1aとV1bを抑制することにより、慢性時差による死亡率増加を低減することに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来のリズム研究では、例えば「時計遺伝子を欠損させると概日リズムが消失する」という結果より、この時計遺伝子がリズム形成を担うというものであった。ところが、AVP異常のBrattleboroラットは概日リズム異常を示さなかったため、AVPのリズム機能は長らく不明なままであった。私たちは、AVP-V1シグナルは外乱に対する概日リズムの安定化を担うことを見出したが、これは従来のリズム研究では示されなかった極めてユニークな発見である。
さらに本研究は、V1aV1bDKOの時差症状を示さないという特質を利用して、これまでに対策なかったシフトワーカーの病態改善に迫るものであり、社会的意義も大きいと言える。

研究成果

• [雑誌論文] Vasopressin Signal Inhibition in Aged Mice Decreases Mortality under Chronic Jet Lag (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yoshiaki、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 5 ページ: 118-122
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.06.008
  • NAID: 120006491709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arginine vasopressin signaling in the suprachiasmatic nucleus on the resilience of circadian clock to jet lag (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yoshiaki
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 129 ページ: 57-61
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] <b>Circadian rhythms of micturition during jet </b><b>lag </b> (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Yasuda M, Maeda Y, Fustin JM, Yamaguchi Y, Kono Y, Negoro H, Kanematsu A, Ogawa O, Doi M, and Okamura H
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 39 号: 2 ページ: 57-63
  • DOI: 10.2220/biomedres.39.57
  • NAID: 130006708567
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Daily Light on c-Fos Expression in the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen Yulin、Yamaguchi Yoshiaki、Suzuki Toru、Doi Masao、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 51 号: 2 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1267/ahc.18001
  • NAID: 130006727962
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accelerating recovery from jet lag: prediction from a multi-oscillator model and its experimental confirmation in model animals (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Kori, Y. Yamaguchi, H. Okamura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46702-46702
  • DOI: 10.1038/srep46702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Carbachol induces phase-dependent phase shifts of Per1 transcription rhythms in cultured suprachiasmatic nucleus slices. (2017)
  • 著者名/発表者名: Dojo K, Yamaguchi Y, Fustin JM, Doi M, Kobayashi M, and Okamura H
  • 雑誌名: J. Biol. Rhythms 巻: 32 号: 2 ページ: 101-108
  • DOI: 10.1177/0748730417691205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian clock regulates hepatic polyploidy by modulating Mkp1-Erk1/2 signaling pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chao HW, Doi M, Fustin JM, Chen H, Murase K, Maeda Y, Hayashi H, Tanaka R, Sugawa M, Mizukuchi N, Yamaguchi Y, Yasunaga J, Matsuoka M, Sakai M, Matsumoto M, Hamada S, and Okamura H
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 2238-2238
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02207-7
  • NAID: 120006373904
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accelerating recovery from jet lag: prediction from a multi-oscillator model and its experimental confirmation in model animals (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kori, Yoshiaki Yamaguchi, and Hitoshi Okamura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中
  • NAID: 120006222019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbachol Induces Phase-dependent Phase Shifts of Per1 Transcription Rhythms in Cultured Suprachiasmatic Nucleus Slices (2017)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Dojo, Yoshiaki Yamaguchi, Jean-Michel Fustin, Masao Doi, Masaki Kobayashi, and Hitoshi Okamura
  • 雑誌名: JOURNAL OF BIOLOGICAL RHYTHMS 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time recording of circadian Per1 and Per2 expression in the suprachiasmatic nucleus of freely moving rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Okada K, Mizuno T, Ota T, Yamada H, Doi M, Kobayashi M, Tei H, Shigeyoshi Y, and Okamura H
  • 雑誌名: J. Biol. Rhythms. 巻: 31 号: 1 ページ: 108-111
  • DOI: 10.1177/0748730415621412
  • 査読あり
• [雑誌論文] 時差消失マウスの開発による概日リズムの頑強性を担う分子神経機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, Y.
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 135 号: 11 ページ: 1265-1272
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00206
  • NAID: 130005105488
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2015-11-01
  • 査読あり
• [学会発表] 時差環境下における視交叉上核の光応答性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森安大地、陳 宇林、山口賀章、鈴木暢、土居雅夫、岡村均
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Mortality rate of aged wild-type and V1a-/-V1b-/- mice under a chronic jet lag condition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: SRBR 2018 Society for Research on Biological Rhythms
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Vasopressin Signaling in the SCN of Aged Mice Increases Survival Rate under Chronic Jet Lag (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性時差環境下における老齢マウスの生存率 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 慢性時差環境下における老齢V1aV1bノックアウトマウスの生存率 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第91回 日本生化学会大会
• [学会発表] バソプレッシンシグナルの抑制は、慢性時差環境下での老齢マウスの生存率を増加させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第25回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Carbachol-induced phase-dependent phase-shift of core clock transcription rhythms in slice cultured suprachiasmatic nucleus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Dojo, Yoshiaki Yamaguchi, Jean-Michel Fustin, Masao Doi, Masaki Kobayashi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 9th Meeting of Asian Sleep Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Light Responsiveness in the Neurons of the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Condition (2018)
  • 著者名/発表者名: Daichi Moriyasu, Yulin Chen, Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Masao Doi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
  • 国際学会
• [学会発表] Calcitonin Receptor Modulates Body Temperature Rhythm in Mammals －Immunolocalization of the Calcitonin Receptor in Extra-SCN Regions－ (2018)
  • 著者名/発表者名: Yota Maekawa, Yoshiaki Yamaguchi, Iori Murai, Hiroyuki Shimatani, Hitoshi Okamura, Masao Doi
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
  • 国際学会
• [学会発表] バソプレッシンシグナルの抑制による慢性時差環境下での老齢マウス死亡率の改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 富永健一郎、山口賀章、岡村 均
  • 学会等名: 第68回 日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] 時差環境下における日々の光刺激がSCN のc-Fos 発現に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森安大地 陳宇林 山口賀章 鈴木暢 土居雅夫 岡村均
  • 学会等名: 第25回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Immunohistological distribution of Calcitonin receptor in the brain ：Where is a mediator of body temperature rhythm? (2018)
  • 著者名/発表者名: Yota Maekawa Yoshiaki Yamaguchi Iori Murai Hitoshi Okamura Masao Doi
  • 学会等名: 第25回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 概日時計の頑強性を担う視交叉上核の分子神経シグナル (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章
  • 学会等名: 第64回 日本生化学会 近畿支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 視交叉上核バソプレッシン受容体による概日リズム機能 －概日リズム調整の創薬に向けて－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム 2017 第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 数理モデルによる視交叉上核バソプレッシン細胞の時差再同調解析とその応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均、郡宏
  • 学会等名: 第44回 日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] 時差再同調の視交叉上核数理モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均、郡宏
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] 数理モデルを用いた視交叉上核の時差再同調解析とその応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均、郡宏
  • 学会等名: 第24回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] 時差環境下における視交叉上核神経細胞の光応答性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、陳宇林、鈴木暢、岡村均
  • 学会等名: 第23回 日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋大学 豊田講堂
  • 年月日: 2016-11-12
• [学会発表] ラット視交叉上核における時計遺伝子概日振動の in vivo リアルタイム計測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡田和樹、水野貴暢、程肇、重吉康史、小林正樹、岡村均
  • 学会等名: 第63回 日本生化学会 近畿支部例会
  • 発表場所: 神戸薬科大学
• [学会発表] 時差を担う視交叉上核バソプレッシンV1a, V1b 受容体 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章
  • 学会等名: 第16回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 自由行動中ラットの視交叉上核における時計遺伝子Per1およびPer2変動のリアルタイムモニタリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡田和樹、水野貴暢、程肇、重吉康史、小林正樹、岡村均
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ラット視交叉上核における時計遺伝子 Per1および Per2概日振動のインビボリアルタイム計測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡田和樹、水野貴暢、程肇、重吉康史、小林正樹、岡村均
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 視交叉上核バソプレッシン受容体の細胞概日振動における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、溝曽路祥孝、郡宏、岡村均
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（神戸ポートアイランド）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 概日リズムの頑強性を担う視交叉上核の分子神経機構―バソプレッシンV1a/V1b 受容体欠損マウスは時差症状を示さない― (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章
  • 学会等名: 第65回 日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 大阪大谷大学
  • 年月日: 2015-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] バソプレッシンV1aV1b受容体による概日リズム形成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第42回日本神経内分泌学会 第23回日本行動神経内分泌研究会 合同学術集会プログラム
  • 発表場所: 仙台市戦災復興記念館
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] 行動・摂食リズムの時差再同調における視交叉上核バソプレッシン受容体の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、水野 貴暢、鈴木 暢、溝曽路 祥孝、岡村 均
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（神戸ポートアイランド）
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] The role of arginine vasopressin V1a and V1b receptors in the cellular circadian oscillations of the suprachiasmatic nucleus (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamaguchi, Yasutaka Mizoro, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Chronobiology
  • 発表場所: Melia Golf Vichy Catalan Business and Convention Center, Girona, Spain
  • 年月日: 2015-07-01
• [学会発表] 概日リズムの頑強性を担う視交叉上核バソプレッシン神経結合 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、岡村 均
  • 学会等名: 第62回 日本生化学会近畿支部例会
  • 発表場所: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス
  • 年月日: 2015-05-16
• [図書] 医薬ジャーナル 特集・実臨床へ向けた時間医薬研究の新動向 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] ファルマシア (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 日本薬学会
• [図書] 脳内環境辞典（高橋良輔 山中宏二 樋口真人 漆谷真 (編)）「アルギニンバソプレッシンV1a, V1b受容体」の項 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: メディカル ドゥ
• [図書] "Vasopressin receptors and jet lag" in Circadian Clocks (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura H , Yamaguchi Y, Suzuki T, Mizoro Y
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Hokkaido University Press
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムバイオロジー分野
  • URL: http://systems-biology.pharm.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 慢性時差環境下での老齢マウスの生存率改善に成功 －シフトワーカーの病態への創薬に期待－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2018/180719_1.html
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムバイオロジー分野
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/system-biology/