受容体結合因子を介した選択的受容体機能調節による慢性腎臓病での高血圧・腎障害制御

• 研究課題/領域番号: 15K09293
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 高血圧 / 受容体結合因子 / 上皮性ナトリウムチャネル / 炎症性サイトカイン / 分子機序 / 新規受容体結合因子 / 血管作動物質 / 遺伝子発現 / 情報伝達系制御

研究成果の概要

強力な生理活性物質アンジオテンシンII受容体に直接結合する新規分子ATRAP (Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein) を発見した研究代表者らは、本研究において全身性ATRAP遺伝子特異的欠損マウス（ATRAP-KOマウス）を作成し、ATRAPの慢性腎臓病病態における電解質代謝系や血圧調節系における意義について検討した。その結果、ATRAP 欠損が、慢性腎臓病における腎尿細管アンジオテンシンII受容体の病的活性化と炎症系亢進を介してナトリウム再吸収を促進し循環血液量を増大させて慢性腎臓病合併高血圧を発症させることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Toya Y, Nishiyama A, Yamashita A, Tanabe K, Maeshima Y, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 91 号: 5 ページ: 1115-1125
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte-Specific Enhancement of Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Ameliorates Diet-Induced Visceral Obesity and Insulin Resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Ohki K, Wakui H, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Maeda A, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004488
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Ohki K, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Maeda A, Minegishi S, Ishigami T, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 3 ページ: 676-676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancement of intrarenal plasma membrane calcium pump isoform 1 expression in chronic angiotensin II-infused mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui Hiromichi、Sumida Koichiro、Fujita Megumi、Ohtomo Yuta、Ohsawa Masato、Kobayashi Ryu、Uneda Kazushi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Yatsu Keisuke、Hirawa Nobuhito、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 5 号: 11 ページ: e13316-e13316
  • DOI: 10.14814/phy2.13316
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor‐Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin (2017)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Maeda Akinobu、Azushima Kengo、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Atobe Yoshitoshi、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 36.Effect of Single-pill Irbesartan/Amlodipine Combination-Based Therapy on Clinic and Home Blood Pressure Profiles in Hypertension with Chronic Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Tamura K, Wakui H, Ohsawa M, Azushima K, Haku S, Uneda K, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Umemura S
  • 雑誌名: Clinical and experimental hypertension 巻: 38 号: 8 ページ: 744-750
  • DOI: 10.1080/10641963.2016.1200063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 37.Comparison of Direct Renin inhibitor and Angiotensin II Receptor Blocker on Clinic and Ambulatory Blood Pressure Profiles in Hypertension with Chronic Kidney Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Uneda K, Tamura K, Wakui H, Azushima K, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Ohsawa M, Fujikawa T, Umemura S
  • 雑誌名: Clinical and experimental hypertension 巻: 38 号: 8 ページ: 738-743
  • DOI: 10.1080/10641963.2016.1200064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual inhibitory action on aldosterone by combined angiotensin receptor antagonism and neprilysin inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Kobayashi R, Haku S, Azushima K, Wakui H.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 39 号: 11 ページ: 753-755
  • DOI: 10.1038/hr.2016.71
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potential beneficial impact of angiotensin receptor blockers on arterial stiffness in hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Kishio N, Haruhara K, Uneda K, Azushima K, Wakui H.
  • 雑誌名: J Thorac Dis. 巻: 8 号: 7 ページ: E564-E566
  • DOI: 10.21037/jtd.2016.05.10
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The lesson of ankle-brachial index for long-term clinical outcomes: Time is not a line, but a series of now-points. (2016)
  • 著者名/発表者名: Trovato GM, Tamura K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 250 ページ: 186-188
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.05.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circadian blood pressure rhythm as a possible key target of SGLT2 inhibitors used for the treatment of Type 2 diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Umemura S.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 39 号: 6 ページ: 396-398
  • DOI: 10.1038/hr.2016.1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TLR4 as a possible key regulator of pathological vascular remodeling by Ang II receptor activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Kanaoka T, Kobayashi R, Ohki K, Ohsawa M.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 38 号: 10 ページ: 642-643
  • DOI: 10.1038/hr.2015.65
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of pitavastatin add-on therapy on chronic kidney disease with albuminuria and dyslipidemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Toya Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis. 巻: 14 号: 1 ページ: 161-161
  • DOI: 10.1186/s12944-015-0164-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible therapeutic impact of the iron chelation on renal fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Uneda K, Azushima K, Wakui H, Haruhara K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 38 号: 7 ページ: 455-456
  • DOI: 10.1038/hr.2015.60
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of the oriental herbal medicine Bofu-tsusho-san in obesity hypertension: a multicenter, randomized, parallel-group controlled trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Tamura K, Haku S, Wakui H, Kanaoka T, Ohsawa M, Uneda K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Maeda A, Hashimoto T, Oshikawa J, Kobayashi Y, Nomura K, Azushima C, Takeshita Y, Fujino R, Uchida K, Shibuya K, Ando D, Tokita Y, Fujikawa T, Toya Y, Umemura S.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 240 号: 1 ページ: 297-304
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Renal Tubule Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Promotes Natriuresis and Inhibits Salt-Sensitive Blood Pressure Elevation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Tsurumi-Ikeya Y, Matsuda M, Haruhara K, Nishiyama A, Yabana M, Fujikawa T, Yamashita A, Umemura S.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 19;4(3) 号: 3 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1161/jaha.114.001594
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Angiotensin II Type 1 Receptor Interacting Molecule ATRAP Plays a Role in Renal Sodium Handling and Blood Pressure Regulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tamura
  • 学会等名: The 26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH 2016)
  • 発表場所: ソウル、韓国
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Potential novel approach via functionally selective modulation of angiotensin receptor signaling : Focus on angiotensin receptor-binding molecule ATRAP (2016)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Tamura
  • 学会等名: The ISH 2016 satellite symposium, Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)
  • 発表場所: コングレスクエア日本橋（東京都）
  • 年月日: 2016-09-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 後期高齢者の降圧目標:何をターゲットにどこまで下げるか：積極的な降圧を推奨する立場から (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会（シンポジウム）
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル金沢他（石川県金沢市）
  • 年月日: 2016-06-08
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of systemic deletion of angiotensin receptor-binding molecule on the aging kidney. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uneda K, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Azushima K, Haku S, Kobayashi R, Ohsawa M, Toya Y, Umemura S.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2015, American Society of Nephrology．
  • 発表場所: San Diego, 米国
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of systemic deletion of angiotensin receptor-binding molecule on the aging kidney. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uneda K, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Azushima K, Haku S, Kobayashi R, Ohsawa M, Toya Y, Umemura S.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2015, American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, 米国
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Leucine-rich glycoprotein 1: A candidate biomarker for early renal function decline in type 2 diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haku S, Tamura K, Xu JW, Cavallin C, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Haruhara K, Simonson MS, Umemura S.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2015, American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, 米国
  • 年月日: 2015-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Toward development of novel therapeutic approach via functionally selective modulation of angiotensin receptor signaling: Focus on angiotensin receptor-binding protein ATRAP． (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村功一，涌井広道，小豆島健護，畝田一司，白 善雅，小林 竜，大城光二，春原浩太郎，金口 翔，大澤正人，前田晃延，金岡知彦，松田みゆき，山下暁朗，梅村 敏．
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール，愛媛県，松山市
  • 年月日: 2015-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] Angiotensin receptor-binding protein ATRAP as a possible candidate for therapeutic strategy of functionally selective modulation of angiotensin receptor signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Ohki K, Haku S, Haruhara K, Kinguchi S, Ohsawa M, Maeda A, Kanaoka T, Umemura S.
  • 学会等名: American Heart Association and American Stroke Association Council on Hypertension 2015 Scientific Sessions .
  • 発表場所: Washington DC, 米国
  • 年月日: 2015-09-16
  • 国際学会
• [図書] 血圧変動 エビデンス＆プラクティス (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 日本内科学会雑誌：特集 慢性腎臓病と心血管系疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 日本内科学会
• [図書] 循環器内科：閉塞性動脈硬化症に対するLDL吸着療法：正コレステロール血症を呈する従来治療抵抗性閉塞性動脈硬化症に対するデキストラン硫酸カラムを用いたLDLアフェレシス療法(先進医療B: LETS-PAD 研究) (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村功一，植田瑛子，大澤正人，菅野晃靖，戸谷義幸
  • 総ページ数: 98
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 慢性腎臓病悪化の主役である高血圧発症の鍵となるメカニズムを解明！
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/2017011_wakui.html
• [備考] 日本腎臓学会平成29年度若手研究者賞（YIA）を受賞しました
  • URL: https://www.jsn.or.jp/topics/notice/_3269.php
• [備考] 日本高血圧学会総会（松山）において，YIA優秀賞を受賞し表彰されました
  • URL: http://www.congre.co.jp/40jsh/
• [備考] 脂肪細胞機能制御による生活習慣病の新規治療の可能性を発表
  • URL: http://www.yokohama-medicine.org/news/
• [備考] 循環器・腎臓内科学田村功一准教授ら研究グループが肥満・動脈硬化症の原因を改善することを発見
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/tamura_2015_03.html
• [産業財産権] 寿命短縮化モデル非ヒト哺乳動物 (2015)
  • 発明者名: 田村功一，涌井広道，畝田一司，前田晃延
  • 権利者名: 田村功一，涌井広道，畝田一司，前田晃延
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-103747
  • 出願年月日: 2015-05-21