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Cre-loxPシステムを用いた組織レニン-アンジオテンシン系の病態生理学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 16590704
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関横浜市立大学

研究代表者

梅村 敏  横浜市立大学, 医学部, 教授 (00128589)

研究分担者 深水 昭吉  筑波大学, 大学院生命環境科学研究科, 教授 (60199172)
木原 実  横浜市立大学, 医学部, 準教授 (60177904)
田村 功一  横浜市立大学, 医学部, 準教授 (40285143)
橋本 達夫  横浜市立大学, 医学部, 助手 (20363806)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードアンジオテンシノーゲン / 腎臓 / 組織レニン・アンジオテンシン系 / マウス / 組織レニン-アンジオテンシン系
研究概要

loxP導入アンジオテンシノーゲン遺伝子マウスの作製。
アンジオテンシノーゲン遺伝子の機能ドメインであるexon2領域をloxPではさんだloxP導入アンジオテンシノーゲン遺伝子を用いたターゲティングベクターを作製し、マウスES細胞に遺伝子導入し、相同組み換え体をサザンブロット法にて選びだした。ICRマウス8細胞期胚にマイクロインジェクションし、相同組み換え体マウスの作製を行った。現在ホモ接合体の作製を行っている段階である。本テーマについては、遺伝子改変マウスを用いた解析に加え、siRNAを用いた腎臓特異的アンジオテンシノーゲン遺伝子抑制モデルの作製を試みており、現在のところ有効な遺伝子発現抑制が得られている。遺伝子改変マウスと遺伝子抑制モデルの二つのモデルを用いて、腎臓レニン-アンジオテンシン系の病態生理学的解析を行っており、今後1年以内に研究成果を発表する計画である。
組織レニン-アンジオテンシン系の病態生理学的解析
アンジオテンシノーゲン遺伝子欠損マウス(Atg-/-)を用いて、腎臓緻密斑におけるシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)の発現について検討した。Atg-/-の腎臓緻密斑では、COX-2発現が著明に亢進していた。この亢進は高食塩食負荷で抑制された。また、この亢進は神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)阻害薬投与によっても抑制された。腎臓緻密斑におけるCOX-2は、アンジオテンシンII、高食塩食およびnNOSによって制御されている可能性が示唆された(Nephron,2006)。ATla-/-を用いて、腎臓内血管における内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の発現について検討した。ATla-/-の腎皮質では、食塩摂取量の変化や血圧変化によるeNOS発現の変化が正に調節されていた。心臓や肝臓ではこのような変化はみられず、野生型マウスの腎臓でもみられなかった。Atg-/-でもほぼ同様の結果が得られており、腎臓RASは、食塩摂取量の変化や血圧変化によるeNOS発現を一定に保つのに必須である可能性が示唆された(J Am Soc Nephrol,2004,Cell Tissue Res,2006)。また、腎臓RASの調節に直接関わりのあるATl receptor-associated proteinの腎臓における発現部位について、ATl受容体発現部位との関連を含めて解析した(Kidney Int,2006)。さらに、腸炎におけるRASの関与を検討し、Atg-/-では病変の形成が抑制されていることを見出した((Gut,2005)。本研究によってさまざまな組織における組織RASの関与を明らかにした。このことは本研究の関連する疾患におけるRAS抑制の有用性を示唆するものである。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (18件) 図書 (6件)

  • [雑誌論文] Expression of cyclooxygenase-2 in the juxtaglomerular apparatus of angiotensinogen gene-knockout mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto T, et al.
    • 雑誌名

      Nephron Physiol. 102

      ページ: 1-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of endothelial nitric oxide synthase is suppressed in the renal vasculature of angiotensinogen-gene knockout mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Kihara M, et al.
    • 雑誌名

      Cell Tissue Res. 323

      ページ: 313-320

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Interacting molecule of AT1 receptor, ATRAP, is colocalized with AT1 receptor in the mouse renal tubules.2006

    • 著者名/発表者名
      Tsurumi Y, et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 69

      ページ: 488-494

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Apelin stimulates myosin light chain phosphorylation in vascular smooth muscle cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto T, et al.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26

      ページ: 1267-1272

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Apelin stimulates myosin light chain phosphorylation in vascular smooth muscle cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto T, et al.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vase Biol. 26

      ページ: 1267-1272

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transcriptional diversity and expression of NEDD4L gene in distal nephron.2006

    • 著者名/発表者名
      Umemura M, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 339

      ページ: 1129-1137

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Apelin stimulates myosin light chain phosphorylation in vascula smooth muscle cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto T, et al.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vasc Biol. (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Heparin recovers AT1 receptor and its intracellular signal transduction in cultured vascular smooth muscle cells2005

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto T, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 579

      ページ: 281-284

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The novel angiotensin II type 1 receptor (AT1R)-associated protein ATRAP downregulates AT1R and ameliorates cardiomyocyte hypertrophy2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 579

      ページ: 1579-1586

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Amelioration of 2,4,6-trinitrobenzene sulphonic acid induced colitis in angiotensinogen gene knockout mice.2005

    • 著者名/発表者名
      Inokuchi Y, et al.
    • 雑誌名

      Gut 54

      ページ: 349-356

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparin recovers AT1 receptor and its intracellular signal transduction in cultured vascular smooth muscle cells2005

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto T, Kihara M, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 579

      ページ: 281-284

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The novel angiotensin II type 1 receptor (AT1R)-associated protein ATRAP downregulates AT1R and ameliorates cardiomyocyte hypertrophy2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, Tamura K, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 579

      ページ: 1579-1586

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Alterations in renal endothelial nitric oxide synthase expression by salt diet in Angiotensin type-la receptor gene knockout mice2004

    • 著者名/発表者名
      Sato K, et al.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol 15

      ページ: 1756-1763

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Alterations in renal endothelial nitric oxide synthase expression by salt diet in Angiotensin type-1a receptor gene knockout mice2004

    • 著者名/発表者名
      Sato K, et al.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol 15

      ページ: 1756-1763

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Alterations in renal endothelial nitric oxide synthase expression by salt diet in Angiotensin type-1a receptor gene knockout mice2004

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Kihara M, Hashimoto T, et al.
    • 雑誌名

      J Am Soc Nephrol 15

      ページ: 1756-1763

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] An essential role for angiotensin II type 1a receptor in pregnancy-associated hypertension with intrauterine growth retardation2004

    • 著者名/発表者名
      Saito T, Ishida J, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J. 18

      ページ: 388-390

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Nuclear receptor LXRalpha is involved in cAMP-mediated human renin gene expression2004

    • 著者名/発表者名
      Tamura K, et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell Endocrinol. 224

      ページ: 11-20

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulatory Roles for APJ, a Seven-transmembrane Receptor Related to Angiotensin-type 1 Receptor in Blood Pressure in Vivo2004

    • 著者名/発表者名
      Ishida J, Hashimoto T, et al.
    • 雑誌名

      J Biol.Chem. 279

      ページ: 26274-26279

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 二次性高血圧症.今日の治療指針2006年版2006

    • 著者名/発表者名
      梅村敏
    • 出版者
      医学書院
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] 合併症を伴う高血圧の治療.循環器疾患最近の治療2006

    • 著者名/発表者名
      梅村敏
    • 出版者
      南江堂
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] 高血圧の治療.内科学第9版2006

    • 著者名/発表者名
      梅村敏
    • 出版者
      朝倉書店(In press)
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] Malignant hypertension2005

    • 著者名/発表者名
      Tamura K, et al.
    • 出版者
      Nippon Rinsho
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] 高血圧UP DATE、家庭血圧評価2005

    • 著者名/発表者名
      梅村敏
    • 出版者
      医歯薬出版
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] ACE inhibitors for protection against hypertensive target-organ damage2004

    • 著者名/発表者名
      Kihara M, et al.
    • 出版者
      Nippon Rinsho
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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