組織損傷修復、炎症および癌の進展におけるWnt5a-Rorシグナルの分子機構解析

• 研究課題/領域番号: 16H05152
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 南 康博 神戸大学, 医学研究科, 教授 (70229772)
• 研究分担者: 内匠 透 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (00222092) ; 西田 満 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (30379359) ; 遠藤 光晴 神戸大学, 医学研究科, 講師 (90436444) ; 林 真琴 神戸大学, 医学研究科, 助教 (50722930)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2016年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: Wnt5a-Rorシグナル / 神経損傷修復 / 神経炎症 / がんの浸潤 / 骨格筋損傷修復 / 組織損傷修復 / 遺伝子発現制御 / 神経損傷・神経炎症 / 顎下腺炎症モデル

研究成果の概要

受容体型チロシンキナーゼRor1、Ror2は、これまで液性因子Wnt5aの受容体として機能し、Wnt5a依存的に発生過程の形態形成などを制御することが知られていたが、Ror1、Ror2は成体においてもWnt5a依存的・非依存的な機構により、大脳皮質の損傷修復や炎症制御、および骨格筋の損傷修復などにおいて重要な役割を担うことが明らかとなった。また、Ror2やRor1は骨肉腫細胞、乳がん細胞、悪性胸膜中皮腫細胞、大腸がん細胞などで高発現しており、これらを介するシグナル伝達によりがん細胞の浸潤が亢進することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、受容体型チロシンキナーゼRor1、Ror2は組織損傷修復において重要な役割を担うことが明らかとなり、今後Ror1、Ror2の発現・機能を制御することにより、損傷組織の修復や再生医療に応用できると予想される。また、Ror1、Ror2はがんの進展・増悪における浸潤過程において重要な役割を担うことが見出され、がんの新たな診断・治療法の開発における分子標的となることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ミュンスター大学 筋骨格医学研究所(ドイツ)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校 医学部(米国)
• [国際共同研究] ハーバード大学(米国)
• [国際共同研究] ハーバード大学/マサチューセッツ医科大学/カリフォルニア大学(米国)
• [雑誌論文] Intraflagellar transport 20 promotes collective cancer cell invasion H. by regulating polarized organization of Golgi-associated microtubules (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki, T., Nishita, M., Sonoda, J., Ikeda, T., Kakeji, Y., Minami, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 4 ページ: 1306-1316
  • DOI: 10.1111/cas.13970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic interactions between Ror2 and Wnt9a, Ror1 and Wnt9a and Ror2 and Ror1: Phenotypic analysis of the limb skeleton and palate in compound mutants (2019)
  • 著者名/発表者名: Weissenbock, M., Latham, R., Nishita, M., Wolff, L. I., Ho, H., Minami, Y., Hartmann, C.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 24 号: 4 ページ: 307-317
  • DOI: 10.1111/gtc.12676
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Temporal requirement of dystroglycan glycosylation during brain development and rescue of severe cortical dysplasia via gene delivery in the fetal stage (2018)
  • 著者名/発表者名: Sudo Atsushi、Kanagawa Motoi、Kondo Mai、Ito Chiyomi、Kobayashi Kazuhiro、Endo Mitsuharu、Minami Yasuhiro、Aiba Atsu、Toda Tatsushi
  • 雑誌名: Human molecular genetics 巻: 27 号: 7 ページ: 1174-1185
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy032
  • NAID: 120006459805
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical role of the Ror-family of receptor tyrosine kinases in invasion and proliferation of malignant pleural mesothelioma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Saji Takeshi、Nishita Michiru、Ogawa Hiroyuki、Doi Takefumi、Sakai Yasuhiro、Maniwa Yoshimasa、Minami Yasuhiro
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 号: 7 ページ: 606-613
  • DOI: 10.1111/gtc.12599
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synchronized mesenchymal cell polarization and differentiation shape the formation of the murine trachea and esophagus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto, K., Tamura, M., Nishita, M., Minami, Y., Matsuoka, A., Abe, T., Shigeta, M., Morimoto, M.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 2816-2816
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05189-2
  • NAID: 120006496738
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse roles for the Ror-family Receptor Tyrosine Kinases in Neurons and Glial Cells during Development and Repair of the Nervous System. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., Minami, Y.
  • 雑誌名: Developmental Dynamics 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1002/dvdy.24515
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Ror1 receptor tyrosine kinase plays a critical role in regulating satellite cell proliferation during regeneration of injured muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamizaki Koki、Doi Ryosuke、Hayashi Makoto、Saji Takeshi、Kanagawa Motoi、Toda Tatsushi、Fukada So-ichiro、Ho Hsin-Yi Henry、Greenberg Michael Eldon、Endo Mitsuharu、Minami Yasuhiro
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 38 ページ: 15939-15951
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.785709
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein kinase N3 promotes bone resorption by osteoclasts in response to Wnt5a-Ror2 signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara S, Udagawa N, Mukai H, Ishihara A, Maeda K, Yamashita T, Murakami K, Nishita M, Nakamura T, Kato S, Minami Y, Takahashi N and Kobayashi Y
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 10 号: 494
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan0023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Ror2 Associated with Fibrosis of the Submandibular Gland (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, D., Suzuki, H., Kakei, Y., Yamakoshi, K., Minami, Y., Komori, T., Nishita, M.
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 42 号: 2 ページ: 159-167
  • DOI: 10.1247/csf.17019
  • NAID: 130006258840
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of Ror2 receptor tyrosine kinase in regulating cell cycle progression of reactive astrocytes following brain injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, M., Ubulkasim, G., Kobayashi, C., Onishi, R., Minami, Y.
  • 雑誌名: Glia 巻: 65 号: 1 ページ: 182-197
  • DOI: 10.1002/glia.23086
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ror2 signaling regulates Golgi structure and transport through IFT20 for tumor invasiveness. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishita, M., Park, S.-Y., Nishio, T., Kamizaki, K., Wang, Z., Tamada, K., Takumi, T., Hashimoto, R., Otani, H., Pazour, G.J., Hsu, V.W., and Minami, Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 7: 1, 2017. 巻: 7 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41598-016-0028-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diverse regulation of mammary epithelial growth and branching morphogenesis through non-canonical Wnt signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kessenbrock, K., Smith, P., Steenbeek, S., Pervolarakis, N., Kumar, R., Minami, Y., Goga, A., Hinck, L., Werb, Z.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 114 号: 12 ページ: 3121-3126
  • DOI: 10.1073/pnas.1701464114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms and cellular functions of non-centrosomal microtubules. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishita M, Satake T, Minami Y, Suzuki A.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: - 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1093/jb/mvx018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ROR1 is essential for proper innervation of auditory hair cells and hearing in humans and mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Diaz-Horta, O., Abad, C., Sennaroglu, L., Foster II, J., DeSmidt, A., Bademci, G., Tokgoz-Yilmaz, S., Duman, D., Cengiz, F. B., Grati, M., Fitoz, S., Liu, X-Z., Farooq, A., Imtiaz, F., Currall, B. B., Morton, C. C., Nishita, M., Minami, Y., Lu, Z., Walz, K., Tekin, M.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 113 号: 21 ページ: 5993-5998
  • DOI: 10.1073/pnas.1522512113
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Role of Ror family tyrosine kinases in skeletal muscle (2019)
  • 著者名/発表者名: Koki Kamizaki, Ayano Yamamoto, Ryosuke Doi, Motoi Kanagawa, Tatsushi Toda, Akiyoshi Uezumi, So-ichiro Fukada, Mitsuharu Endo, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: 第9回アジア・オセアニア生理学会連合大会
  • 国際学会
• [学会発表] The role of Ror2 tyrosine kinase in neural stem/progenitor cells and reactive astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuharu Endo, Yuki Tanaka, Mako Otsuka, Yashuhiro Minami
  • 学会等名: Japanese-German YoungGlia collaborative meeting for mutual research exchange
  • 国際学会
• [学会発表] Ror1はSmgGDS-Rif経路を介して肺腺がん細胞の糸状突起形成と浸潤を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田 満、松本 邦夫、南 康博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] IFT20は微小管ダイナミックスを制御することで大腸癌細胞の浸潤能亢進に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木 丈明、西田 満、掛地 吉弘、南 康博
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Ror2 regulates adipogenic differentiation of mesenchymal progenitor cells in the skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Koki Kamizaki, Ayano Yamamoto, Ryosuke Doi, Motoi Kanagawa, Tatsushi Toda, Akiyoshi Uezumi, So-ichiro Fukada, Mitsuharu Endo, Yasuhiro Minami
  • 学会等名: ASCB/EMBO meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 受容体型チロシンキナーゼRor2による炎症応答制御機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 光晴、大田 絢斗、大西 怜子、南 康博
  • 学会等名: 日本細胞生物学会
• [学会発表] 脳の損傷修復における増殖性アストロサイトの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 光晴、大田 絢斗、南 康博
  • 学会等名: 日本組織細胞化学会
  • 招待講演
• [学会発表] Rorファミリー受容体型チロシンキナーゼによる骨格筋再生制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 紙崎 孝基、土井 亮助、金川 基、戸田 達史、深田 宗一郎、遠藤 光晴、南 康博
  • 学会等名: 骨格筋細胞研究会
• [学会発表] がん細胞浸潤突起の伸長・成熟におけるKIF1Cの機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐事 武、西田 満、岡田 康志、南 康博
  • 学会等名: 日本分子生物学会、日本生化学会
• [学会発表] Wnt5a依存的・非依存的なRorファミリー受容体型チロシンキナーゼの機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南 康博
  • 学会等名: Wnt研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Rorファミリー受容体型チロシンキナーゼは脳損傷に伴うアストロサイトの応答を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 光晴、大田 絢斗、小林 千穂、大西 怜子、南 康博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] IFT20はゴルジ体における微小管形成を促進することでRor2シグナル依存的ながん細胞浸潤を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西田 満、西尾 忠、紙崎 孝基、内匠 透、大谷 浩、南 康博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] がん細胞浸潤におけるRor2受容体型チロシンキナーゼの新たな機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐事 武、西尾 忠、紙崎 孝基、西田 満、南 康博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Ror2受容体型チロシンキナーゼのがんー胎児タンパク質としての機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南 康博、西田 満
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティック機構を介した受容体型チロシンキナーゼRor2の発現誘導によるアストロサイトの細胞周期制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 光晴、小林 千穂、グリジャハン オブリカスム、南 康博
  • 学会等名: 第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
  • 年月日: 2016-09-08
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 生理学・細胞生物学講座 細胞生理学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/index.html
• [備考] http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/
• [備考] 細胞生理学分野研究室ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/