免疫寛容誘導による新規動脈硬化予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K09516
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 山下 智也 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (90437468)
• 研究協力者: 佐々木 直人
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫寛容 / 動脈硬化 / 腸内細菌叢 / 紫外線 / 炎症 / 制御性T細胞 / 乳酸菌 / 腸内細菌

研究成果の概要

動脈硬化を基盤に発症する心血管イベントは、現状のリスクコントロールでは十分に予防できない。動脈硬化の形成・進展における慢性炎症の重要性が注目され、治療標的としても注目されている。本研究では、皮膚に紫外線B波を照射すると、皮膚に免疫寛容性樹状細胞を誘導することで制御性T細胞が全身で増加させ、結果として皮膚から免疫寛容を誘導し、炎症を制御することでマウスの動脈硬化や動脈瘤が抑制できることを証明した。新規の炎症制御療法としての開発を進めたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

紫外線を皮膚に照射する治療法は、皮膚疾患の治療法として臨床応用されている。本研究では、この紫外線照射治療をマウスではあるが動脈硬化の予防法として利用できるのではないかと考えて実施した。紫外線照射は、皮膚から免疫寛容を誘導し、制御性T細胞という炎症を制御する免疫担当細胞を増加させることで動脈硬化が予防できることが判明した。この新規治療法の開発を行って、臨床応用できれば、患者負担の少ない治療法となり、医学的にも社会的にも貢献度は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei reduce gut microbial lipopolysachharide production and inhibit atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Emoto T, Yamashita T, Watanabe H, Hayashi T, Tabata T, Hoshi N, Hatano N, Sasaki N, Mizoguchi T, Amin HZ, Hirota Y, Ogawa W, Yamada T, Hirata K.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 138 号: 22 ページ: 2486-2498
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.033714
  • 査読あり
• [雑誌論文] 循環器疾患とマイクロバイオーム (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下智也, 平田健一
  • 雑誌名: 化学療法の領域 巻: 34 ページ: 77-84
• [雑誌論文] 循環器疾患と腸内細菌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下智也, 平田健一
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 264 ページ: 88-93
• [雑誌論文] 腸内細菌叢と動脈硬化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下智也, 平田健一
  • 雑誌名: 食と医療 巻: 4 ページ: 83-91
• [雑誌論文] UVB exposure inhibits angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm formation in mice by expanding CD4+Foxp3+ regulatory T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki N, Yamashita T, Mizoguchi T, Emoto T, AminHZ, Yodoi K, Matsumoto T, Kasahara K, Yoshida N, Tabata T, Kitano N, Fukunaga A, Nishigori T, Rikitake Y, Hirata K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of the lactic acid bacterium Pediococcus acidilactici attenuates atherosclerosis in mice by inducing tolerogenic dendritic cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi T, Kasahara K, Yamashita T, Sasaki N, Yodoi K, Matsumoto T, Emoto T, Hayashi T, Kitano N, Yoshida N, Amin HZ, Hirata K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 32 号: 6 ページ: 768-776
  • DOI: 10.1007/s00380-017-0949-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腸内細菌と動脈硬化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝口泰司、山下智也、平田健一
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 28 ページ: 158-162
• [雑誌論文] 腸内細菌と動脈硬化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 江本拓央、山下智也、平田健一
  • 雑誌名: THE LUNG perspectives 巻: 25 ページ: 68-72
• [雑誌論文] 腸内細菌は動脈硬化モデルマウスにおいて脂質代謝と慢性炎症を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 笠原和之、山下智也、平田健一
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 45 ページ: 68-73
  • NAID: 40021278286
• [雑誌論文] 腸内細菌叢と心血管病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下智也、平田健一
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75 ページ: 1101-1106
  • NAID: 130006191780
• [雑誌論文] UVB Exposure Prevents Atherosclerosis by Regulating Immunoinflammatory Responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, N., T. Yamashita, K. Kasahara, A. Fukunaga, T. Yamaguchi, T. Emoto, K. Yodoi, T. Matsumoto, K. Nakajima, T. Kita, M. Takeda, T. Mizoguchi, T. Hayashi, Y. Sasaki, M. Hatakeyama, K. Taguchi, K. Washio, S. Sakaguchi, B. Malissen, C. Nishigori, and K.I. Hirata
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 37(1) 号: 1 ページ: 66-74
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.308063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen-4 Prevents Atherosclerosis in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Matsumoto, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Takuo Emoto, Kazuyuki Kasahara, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Keiko Yodoi, Naoki kitano, Takashi Saito, Tomoyuki Yamaguchi, and Ken-ichi Hirata
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 号: 6 ページ: 1141-51
  • DOI: 10.1161/atvbaha.115.306848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸内細菌叢と循環器疾患～性差からの考察を加えて～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下智也
  • 学会等名: 第12回日本性差医学・医療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Gut microbiome, novel therapeutic targets for preventing atherosclerotic cardiovascular diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也、吉田 尚史、平田 健一
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Bacteroides vulgatus と Bacteroides doreiは腸内細菌のLPS産生を制御し動脈硬化を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田 尚史、山下 智也、江本 拓央、渡邊 日佳流、 林 友鴻、 田畑 論子、小澤 元希、 山田 拓司、平田 健一
  • 学会等名: 第22回腸内細菌学会
• [学会発表] 紫外線B波照射はCD4陽性Foxp3陽性制御性T細胞を増幅し、アンギオテンシンII誘導性マウス大動脈瘤の形成を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 友鴻、佐々木直人、山下智也、溝口泰司、江本拓央、Hilman Zulkifli Amin、淀井(眞弓)景子、松本卓也、笠原和之、吉田尚史、田畑論子、北野尚樹、福永 淳、錦織千佳子、力武良行、平田健一
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Bacteroides vulgatus と Bacteroides doreiは腸内細菌のLPS産生を制御し動脈硬化を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田 尚史、山下 智也、江本 拓央、渡邊 日佳流、林 友鴻、田畑 論子、佐々木直人、山田 拓司、平田 健一
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会
• [学会発表] Ultraviolet B Irradiation Inhibits the Development of Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation by Regulating Immuno-Inflammatory Responses (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 友鴻、佐々木直人、山下智也、江本拓央、溝口泰司、吉田 尚史、田畑論子、Hilman Zulkifli Amin、平田健一
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-18
• [学会発表] Ultraviolet B exposure improves survival after myocardial infarction in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Taiji Mizoguchi, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Hilman Amin, Naofumi Yoshida, Tomohiro Hayashi, Takuo Emoto, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-18
• [学会発表] 腸内細菌と循環器疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也、 平田 健一
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 腸内細菌と動脈硬化・アテローム血栓症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也、 平田 健一
  • 学会等名: 第39回日本血栓止血学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌と冠動脈疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 智也、 平田 健一
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 紫外線照射による免疫制御を介した腹部大動脈瘤の新規治療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 友鴻、 佐々木 直人、 山下 智也、 溝口 泰司、 Hilman Zulkifli Amin、 江本 拓央、 吉田 尚史、 田畑 論子、 平田 健一
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Prevention of atherosclerosis vis modulating the inflammatory process; Intestinal immunity and gut microbiota in atherosgenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Yamshita
  • 学会等名: The 6th International Congress on Lipid & Atherosclerosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Co-inhibitory molecule CTLA-4 regulates atherosclerosis by suppressing T cell and dendritic cell activation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki, Takuya Matsumoto, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 動脈硬化における制御性T細胞の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、山下智也、平田健一
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
• [産業財産権] リポ多糖制御性腸内細菌及びその用途 (2019)
  • 発明者名: 山下智也
  • 権利者名: 日東薬品工業株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] リポ多糖制御性腸内細菌及びその用途 (2018)
  • 発明者名: 山下智也、江本拓央、吉田尚史
  • 権利者名: 日東薬品工業株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018