マクロファージとの相互作用に着目した食道上皮内腫瘍の新規診断・治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 16K21159
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学; 実験病理学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 狛 雄一朗 神戸大学, 医学研究科, 講師 (40714647)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 食道扁平上皮癌 / 食道上皮内腫瘍 / マクロファージ / 癌・間質相互作用 / 発癌初期段階 / GSK-3α/β / β-catenin / 腫瘍関連マクロファージ / 間接共培養 / CSF3 / G-CSF / 病理学 / 食道癌

研究成果の概要

食道扁平上皮癌の前癌病変内にはマクロファージ（Mφ）が浸潤している。発癌初期段階におけるMφの役割を解析するため、ヒト食道扁平上皮細胞株Het-1AとMφ様細胞との共培養系を確立した。単独培養後のHet-1Aと共培養後のHet-1Aとの間でcDNAマイクロアレイ解析を施行し、後者においてCSF3/G-CSFが高発現している事を見出した。リコンビナントCSF3/G-CSFをHet-1Aに添加すると運動能の亢進およびGSK-3α/βとβ-カテニンのリン酸化が確認された。以上からMφと食道上皮細胞との相互作用によるCSF3/G-CSFの発現・分泌亢進が食道の発癌初期段階に関与する可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer as a tissue: The significance of cancer-stromal interactions in the development, morphogenesis and progression of human upper digestive tract cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokozaki H, Koma Y, Shigeoka M, Nishio M
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 68 号: 6 ページ: 334-352
  • DOI: 10.1111/pin.12674
  • NAID: 120006496734
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCL8 derived from tumor-associated macrophages and esophageal squamous cell carcinomas contributes to tumor progression by promoting migration and invasion of cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosono M, Koma Y, Takase N, Urakawa N, Higashino N, Suemune K, Kodaira H, Nishio M, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 62 ページ: 106071-106088
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22526
  • NAID: 120006454567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 食道扁平上皮癌の進展や発がん初期段階におけるマクロファージの解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 狛雄一朗，西尾真理，重岡 學，横崎 宏
  • 雑誌名: 別冊BIO Clinica 消化管の慢性炎症 巻: 6 ページ: 123-127
• [雑誌論文] Local advanced rectal cancer perforation in the midst of preoperative chemoradiotherapy: A case report and literature review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takase N, Yamashita K, Sumi Y, Hasegawa H, Yamamoto M, Kanaji S, Matsuda Y, Matsuda T, Oshikiri T, Nakamura T, Suzuki S, Koma YI, Komatsu M, Sasaki R, Kakeji Y.
  • 雑誌名: World J Clin Cases 巻: 16 号: 1 ページ: 18-23
  • DOI: 10.12998/wjcc.v5.i1.18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NCAM- and FGF-2-mediated FGFR1 signaling in the tumor microenvironment of esophageal cancer regulates the survival and migration of tumor-associated macrophages and cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takase N, Koma Y, Urakawa N, Nishio M, Arai N, Akiyama H, Shigeoka M, Kakeji Y, Yokozaki H
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 380 号: 1 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Collaboration of cancer-associated fibroblasts and tumour-associated macrophages for neuroblastoma development (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto O, Yoshida M, Koma Y, Yanai T, Hasegawa D, Kosaka Y, Nishimura N, Yokozaki H
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 240 号: 2 ページ: 211-223
  • DOI: 10.1002/path.4769
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] マクロファージと食道扁平上皮細胞との相互作用によってCSF3/G-CSF経路が促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 細野 雅義, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌組織免疫染色画像の疑似カラー化によるマクロファージ形態とシグナル伝達分子局在の可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西尾 真理, 石川 喜一郎, 岡本 真生子, 土井 雅之, 小平 日実子, 東野 展英, 細野 雅義, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌微小環境における癌関連線維芽細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東野 展英, 岡本 真生子, 土井 雅之, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] GDF15はTGF-βRIIの活性化を介して食道扁平上皮癌細胞の増殖能と遊走能・浸潤能を亢進させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 真生子, 横崎 宏, 狛 雄一朗, 重岡 學, 西尾 真理, 市原 有美, 細野 雅義, 小平 日実子, 東野 展英, 土井 雅之
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌微小環境におけるCyr61の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞に誘導される遺伝子の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小平 日実子, 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージとの相互作用はCCL2/CCR2経路の活性化を介して癌進展に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 末宗 和樹, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージから分泌されるCCL3はヒト食道扁平上皮癌細胞の運動能を亢進させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌組織免疫染色画像の疑似カラー化によるマクロファージ形態とシグナル伝達分子局在の可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西尾 真理, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第14回日本病理学会カンファレンス
• [学会発表] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージとの相互作用はCCL2/CCR2経路の活性化を介して癌進展に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 末宗 和樹, 岡本 真生子, 土井 雅之, 東野 展英, 小平 日実子, 市原 有美, 細野 雅義, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第36回日本分子病理学研究会
• [学会発表] GDF15はTGF-βIIの活性化を介して食道扁平上皮癌細胞の増殖能・運動能・浸潤能を亢進させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第36回日本分子病理学研究会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌微小環境におけるCyr61の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 土井 雅之, 岡本 真生子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第26回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 細野 雅義, 東野 展英, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏, 掛地 吉弘
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌微小環境におけるFAP陽性癌関連線維芽細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東野 展英, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第37回日本分子腫瘍マーカー研究会
• [学会発表] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のCXCL8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 細野 雅義, 土井 雅之, 岡本 真生子, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌と腫瘍関連マクロファージとの相互作用はCCL2/CCR2経路の活性化を介して癌進展に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 横崎 宏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] GDF15はTGF-βIIの活性化を介して食道扁平上皮癌細胞の増殖能と遊走能・浸潤能を亢進させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] 扁平上皮癌微小環境における癌関連線維芽細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東野 展英, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌組織免疫染色画像の疑似カラー化によるマクロファージ形態とシグナル伝達分子局在の可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西尾 真理, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 重岡 学, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージとの共培養により食道扁平上皮癌細胞に誘導される遺伝子の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小平 日実子, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 重岡 學, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] 食道扁平上皮癌微小環境におけるCyr61の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 重岡 学, 岡本 真生子, 土井 雅之, 池田 千浦子, 東野 展英, 小平 日実子, 細野 雅義, 市原 有美, 西尾 真理, 狛 雄一朗, 横崎 宏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] M2-activated MΦs elongate in the ESCC tissues, consistent with the in vitro cell image analyses (2016)
  • 著者名/発表者名: 西尾 真理、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、高瀬 信尚、市原 有美、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] IL-8 derived from TAMs promotes cell migration and invasion of human Esophageal cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野 雅義、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Role of NCAM in cell survival and migration of TAMs in human esophageal squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 東野 展英、高瀬 信尚、岡本 真生子、土井 雅之、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Analysis of genes induced by the co-culture of esophageal cancer cells with tumor associated macrophages (2016)
  • 著者名/発表者名: 小平 日実子、土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Roles of macrophages in early squamous cell carcinogenesis of the esophagus (2016)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] CCL2 derived from both tumor-associated macrophage and esophageal cancer promotes cell migration of cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] CCL3 derived from tumor-associated macrophage promotes cell migration of human esophageal squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野 雅義、土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第36回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-05
• [学会発表] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野 雅義、土井 雅之、岡本 真生子、東野 展英、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏、掛地 吉弘
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル（鹿児島県鹿児島市）
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] マクロファージによるp38 MAPキナーゼおよびIL-6の活性化は食道癌の発癌初期段階を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • 学会等名: 第13回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山ホテル（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-07-29
• [学会発表] 食道扁平上皮癌組織でM2マクロファージは非癌部より伸長し、in vitro培養マクロファージ画像解析と合致する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西尾 真理、岡本 真生子、土井 雅之、東野 展英、小平 日実子、細野 雅義、高瀬 信尚、市原 有美、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第35回分子病理学研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学日吉キャンパス協生館（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-15
• [学会発表] ヒト食道扁平上皮癌微小環境におけるFGF-2-NCAM/FGFR1相互作用の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高瀬 信尚、狛 雄一朗、荒井 慎明、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] 食道扁平上皮癌組織でM2マクロファージは非癌部より伸長し、in vitro培養マクロファージ画像解析と合致する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西尾 真理、荒井 慎明、小平 日実子、市原 有美、細野 雅義、高瀬 信尚、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージによるヒト食道扁平上皮癌進展機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 末宗 和樹、市原 有美、荒井 慎明、小平 日実子、細野 雅義、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-14
• [学会発表] ヒト食道扁平上皮癌の発現初期段階におけるマクロファージの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、秋山 寛明、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 癌微小環境における腫瘍関連マクロファージ由来のIL-8はヒト食道扁平上皮癌の運動能および浸潤能を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 細野 雅義、荒井 慎明、小平 日実子、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、狛 雄一朗、横崎 宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージから分泌されるCCL3はヒト食道扁平上皮癌の運動能を亢進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 狛 雄一朗、荒井 慎明、小平 日実子、細野 雅義、市原 有美、高瀬 信尚、西尾 真理、重岡 學、横崎 宏
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12