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アンジオテンシンII 1型受容体阻害薬のインバースアゴニスト活性について

研究課題

研究課題/領域番号 17590766
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関金沢医科大学

研究代表者

赤澤 純代  金沢医科大学, 大学病院, 助手 (80340016)

研究分担者 小室 一成  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30260483)
梶波 康二  金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
大久保 信司  東京医科大学, 医学部, 教授 (50213658)
赤澤 洋 (赤澤 宏)  千葉大学, 大学院医学研究院, 助手相当 (20396683)
竹田 健史  金沢医科大学, 医学部, 助手 (90340009)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード心筋細胞 / インパースアゴニスト / メカニカルストレス / 心肥大 / AngII / AngII1型受容体拮抗薬 / 心不全 / ERK / インバースアゴニスト活性 / AngII 1型受容体拮抗藥(ARB) / アンジオテンシンII / AngII 1型受容体拮抗薬(ARB)
研究概要

アンジオテンシンII(AngII)1型(AT1)受容体は心肥大などの様々な心血管障害の病態形成において重要な役割を果たしている。私たちはAT1受容体が、アゴニストであるAngII非依存性に、メカニカルストレスである伸展刺激によって活性化され、その活性化がインバースアゴニスト活性を有するAT1受容体阻害薬(ARB)により抑制されることを報告した。本研究では、伸展刺激によるAT1受容体活性化に重要な領域を探索し、さらに水溶性でビフェニルテトラゾールリング構造を基本骨格とするARB4種類について、インバースアゴニスト活性を薬剤間で比較し、ARBの化学構造とインバースアゴニスト活性との因果関係を検討した。
AT1受容体と伸展刺激による活性化を受けないエンドセリン1タイプA受容体とのキメラ変異体を用いた検討により、AngIIによるAT1受容体の活性化にはLys199からSer252までの領域が必須であることが明らかとなったが、伸展刺激によるAT1受容体活性化に重要な領域については同定することができなかった。
また、受容体の自律活性に対する抑制効果と伸展刺激による受容体に対する抑制効果のどちらを指標とした場合にも、ロサルタンは軽度のインバースアゴニスト活性しか示さなかったのに対して、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンは中等度以上のインバースアゴニスト活性を示した。バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンがイミダゾールリングの側鎖として有しているカルボキシル基をロサルタンは有していないことから、ARBのインバースアゴニスト活性にはイミダゾールリングのカルボキシル基が重要な役割を果たしている可能性が考えられた。
AT1受容体の構造機能解析と、ARBの化学構造とインバースアゴニスト活性との関連について検討を進めることで、よりインバースアゴニスト活性が高く臓器保護作用の強い駅Bの開発が可能となるであろう。

報告書

(3件)
  • 2006 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (59件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (55件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] p53-induced inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction during pressureoverload.2007

    • 著者名/発表者名
      Sano M
    • 雑誌名

      Nature 22;446(7134)

      ページ: 444-448

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cardiac side population cells have a potential to migrate and differentiate into cardiomyocytes in vitro and in vivo.2007

    • 著者名/発表者名
      Oyama T
    • 雑誌名

      J Cell Biol. 176(3)

      ページ: 329-341

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of MAK-V/Hunk in renal distal tubules and its possible involvement in proliferative suppression.2007

    • 著者名/発表者名
      Sakai M
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal Physiol. 292(5)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of Na+/Ca2+ exchanger type-1 in ischemia-induced neovascularization in the mouse hindlimb.2007

    • 著者名/発表者名
      Matsui Y
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci. 1099

      ページ: 478-480

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] スタチンのpharmacogenomics2007

    • 著者名/発表者名
      赤尾 浩慶
    • 雑誌名

      Vascular Medicine 3(2)

      ページ: 86-91

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Vascular cell senescence : contribution to atherosclerosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Minamino T
    • 雑誌名

      Circ Res. Review. 100(1)

      ページ: 15-26

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular mechanisms of atherogenesis associated with aging2007

    • 著者名/発表者名
      Issei Komuro
    • 雑誌名

      Nihon Rounen-igakukai Zasshi

      ページ: 4-4

    • NAID

      10018513207

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of MAK-V/Hunk in renal distal tubules and its possible involvement in proliferative suppression.2007

    • 著者名/発表者名
      Sakai M
    • 雑誌名

      IAm J Physiol Renal Physiol. 292(5)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo.2006

    • 著者名/発表者名
      Kunieda T
    • 雑誌名

      Circ Res. 3:98(4)

      ページ: 532-539

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of G-CSF on left ventricular remodeling and heart failure after acute myocardial infarction.2006

    • 著者名/発表者名
      Takano H
    • 雑誌名

      J Mol Med. Mar84(3)

      ページ: 185-193

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Amelioration of hypertensive heart lailure by amlodipine may occur via antioxidative effects.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H
    • 雑誌名

      Hypertens Res. 29(9)

      ページ: 719-729

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 高齢者の循環器疾患 病態の特徴と治療法 冠動脈硬化と関連して2006

    • 著者名/発表者名
      大久保信司
    • 雑誌名

      日本老年医学会雑誌 43巻6号

      ページ: 702-705

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] New mechanism of heart protection by angiotensin receptor blockers.2006

    • 著者名/発表者名
      Komuro I
    • 雑誌名

      Drugs Today (Bare). Review. 42Suppl C

      ページ: 25-28

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Developmental stage-specific biphasic roles of Wnt/beta-catenin signaling in cardiomyogenesis and hematopoiesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Naito AT
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA. 103(52)

      ページ: 19812-19817

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The gene expression profiling of concentric and eccentric cardiac hypertrophy.2006

    • 著者名/発表者名
      Toko H
    • 雑誌名

      Hypertens Res. 29(12)

      ページ: 941-942

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Examination of beam profile measurement using an imaging plate by the light exposure fading method for quality assurance of external radiation therapy.2006

    • 著者名/発表者名
      Fujibuchi T
    • 雑誌名

      Nippon Hoshasen Gijutsu Gakkai Zasshi. 62(12)

      ページ: 1697-1706

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypertension complicated with cardiac diseases2006

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Akazawa
    • 雑誌名

      Nihon Naikagakkai Zasshi

      ページ: 5-5

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Amelioration of hypertensive heart failure by amlodipine may occur via antioxidative effects.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H
    • 雑誌名

      Hypertens Res. 29(9)

      ページ: 719-729

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書 2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cardiovascular diseases in the aged pathophysiological features and treatments in relation to coronary arteriosclerosis2006

    • 著者名/発表者名
      Shinj i Okubo
    • 雑誌名

      Nihon Rounen-igakukai Zasshi 43t巻6号

      ページ: 702-705

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] New mechanism of heart protection by angiotensin receptor blockers.2006

    • 著者名/発表者名
      Komuro I
    • 雑誌名

      Drugs Today (Barc). Review. 42Suppl C

      ページ: 25-28

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Developmental stage-specific biphasic roles of Wnt/beta-catenin signa1ing in cardiomyogenesis and hematopoiesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Naito AT
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA. 103(52)

      ページ: 19812-19817

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Examination of beam profile measurement using an imaging plate by the light exposure fading method for quality assurance of external radiation therapy.2006

    • 著者名/発表者名
      Fujibuchi T
    • 雑誌名

      Nipon Hoshasen Gijutsu Gakkai Zasshi 62(12)

      ページ: 1697-1706

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] p53-induced inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction during pressureoverload.2006

    • 著者名/発表者名
      Sano M
    • 雑誌名

      Nature 22;446 (7134)

      ページ: 444-448

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of MAK-V/Hunk in renal distal tubules and its possible involvement in proliferative suppression.2006

    • 著者名/発表者名
      Sakai M
    • 雑誌名

      Am J Physiol Renal Physiol. 292(5)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of Na+/Ca2+ exchanger type-1 in ischemia-induced neovasculanzation in the mouse hindlimb.2006

    • 著者名/発表者名
      Matsui Y
    • 雑誌名

      Ann NY Acad Sci. 1099

      ページ: 478-480

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pamacogenomics of Statins2006

    • 著者名/発表者名
      Akao Hiroyoshi
    • 雑誌名

      Vascular Medicine 3(2)

      ページ: 86-91

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Vascular cell senescence : contribution to atherosclerosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Minamino T
    • 雑誌名

      Circ Res.Review. 100(1)

      ページ: 15-26

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] New mechanism of heart protection by angiotensin receptor blockers.2006

    • 著者名/発表者名
      Komuro I
    • 雑誌名

      Drugs Today (Barc). Review. 42 Suppl C

      ページ: 25-28

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Developmental stage-specific biphasic roles of Wnt/beta-catenin signaling in cardiomyogenesis and hematopoiesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Naito AT
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A. 103(52)

      ページ: 19812-19817

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo.2006

    • 著者名/発表者名
      Kunieda Tet al.
    • 雑誌名

      Circ Res. 3:98(4)

      ページ: 532-539

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Effects of G-CSF on left ventricular remodeling and heart failure after acute myocardial infarction.2006

    • 著者名/発表者名
      Takano H et al.
    • 雑誌名

      J Mol Med. Mar84(3)

      ページ: 185-193

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] G-CSF prevents the progression of atherosclerosis and neointimal formation in rabbits.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. (inpress)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Effect on coronary flow velocity reserve in patients with type 2 diabetes mellitus : comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin II type 1 receptor antagonist.2006

    • 著者名/発表者名
      Kawata T et al.
    • 雑誌名

      Am Heart J. Apr(inpress)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Critical Roles of Muscle-Secreted Angiogenic Factors in Therapeutic Neovascularization.2006

    • 著者名/発表者名
      Tateno K et al.
    • 雑誌名

      Circ Res. Mar(inpress)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Granulocyte Colony Stimulating Factor Directly Inhibits Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury Through Akt-Endothelial NO Synthase Pathway.2006

    • 著者名/発表者名
      Ueda K et al.
    • 雑誌名

      Arterioscler Thromb Vase Biol. Mar(inpress)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Cardiac developmental biology : from flies to humans.2005

    • 著者名/発表者名
      Shiojima I
    • 雑誌名

      Jpn J Physiol. Oct;55(5)

      ページ: 245-254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Promotion of cardiac regeneration by cardiac stem cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Nagai T
    • 雑誌名

      Circ Res. 30;97(7)

      ページ: 615-617

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Infertility with defective spermiogenesis in mice lacking AF5q31, the target of chromosomal translocation in human infant leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Urano A
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. Aug;25(15)

      ページ: 6834-6845

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway plays a critical role in early cardiomyogenesis by regulating canonical Wnt signaling.2005

    • 著者名/発表者名
      Naito AT
    • 雑誌名

      Circ Res. 22;97(2)

      ページ: 144-151

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cardiac transcription factor Csx/Nkx2-5 : Its role in cardiac development and diseases.2005

    • 著者名/発表者名
      Akazawa H
    • 雑誌名

      Pharmacol Ther. Review. 107(2)

      ページ: 252-268

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes.2005

    • 著者名/発表者名
      Harada M
    • 雑誌名

      Nat Med. Mar;11(3)

      ページ: 305-311

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma activator,ameliorates experimental autoimmune myocarditis by modulating Th1/Th2 balance.2005

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H
    • 雑誌名

      J Mol Cell Cardiol. 38(2)

      ページ: 257-265

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Assessment of global and regional left ventricular function by electrocardiographic gated N-13 ammonia positron emission tomography in patients with coronary artery disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Kanayama S
    • 雑誌名

      Circ J. 69(2)

      ページ: 177-182

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cardiac developmental biology : from flies to humans.2005

    • 著者名/発表者名
      Shiojima I
    • 雑誌名

      Jpn J physiol. Oct;55(5)

      ページ: 245-254

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cardiac transcription factor Csx/Nkx2-5 : Its role in cardiac development and diseases.2005

    • 著者名/発表者名
      Akazawa H
    • 雑誌名

      Pharmacol Ther.Review. 107(2)

      ページ: 252-268

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes.2005

    • 著者名/発表者名
      Harada M
    • 雑誌名

      Nat Med. Mar,11(3)

      ページ: 305-311

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma activator, ameliorates experimental autoimmune myocarditis by modulating Thl/Th2 balance.2005

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H
    • 雑誌名

      J Mol Cell Cardiol. 38(2)

      ページ: 257-265

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cardiac developmental biology : from flies to humans.2005

    • 著者名/発表者名
      Shiojima I et al.
    • 雑誌名

      Jpn J Physiol. Oct;55(5)

      ページ: 245-254

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Promotion of cardiac regeneration by cardiac stem cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Nagai T et al.
    • 雑誌名

      Circ Res. Sep 30;97(7)

      ページ: 615-617

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Infertility with defective spermiogenesis in mice lacking AF5q31, the target of chromosomal translocation in human infant leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Urano A et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. Aug;25(15)

      ページ: 6834-6845

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway plays a critical role in early cardiomyogenesis by regulating canonical Wnt signaling.2005

    • 著者名/発表者名
      Naito AT et al.
    • 雑誌名

      Circ Res. 22;97(2)

      ページ: 144-151

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Cardiac transcription factor Csx/Nkx2-5 : Its role in cardiac development and diseases.2005

    • 著者名/発表者名
      Akazawa H et al.
    • 雑誌名

      Pharmacol Ther.Review. 107(2)

      ページ: 252-268

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] G-CSF prevents cardiac remodeling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes.2005

    • 著者名/発表者名
      Harada M et al.
    • 雑誌名

      Nat Med. Mar;11(3)

      ページ: 305-311

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma activator, ameliorates experimental autoimmune myocarditis by modulating Th1/Th2 balance.2005

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa H et al.
    • 雑誌名

      J Mol Cell Cardiol. 38(2)

      ページ: 257-265

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Assessment of global and regional left ventricular function by electrocardiographic gated N-13 ammonia positron emission tomography in patients with coronary artery disease.2005

    • 著者名/発表者名
      Kanayama S et al.
    • 雑誌名

      Circ J. 69(2):

      ページ: 177-182

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] 日本内科学会雑誌2007

    • 著者名/発表者名
      赤澤 宏
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      Hypertension complicated with cardiac diseases
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [図書] 日本老年医学会雑誌2007

    • 著者名/発表者名
      小室 一成
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      Molecular mechanisms of atherogenesis associated with aging
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2006 研究成果報告書概要
  • [図書] Hypertension complicated with cardiac diseases2007

    • 著者名/発表者名
      赤澤 宏
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      日本内科学会雑誌
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [図書] Molecular mechanisms of atherogenesis associated with aging2007

    • 著者名/発表者名
      小室 一成
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      日本老年医学会雑誌
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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