| 研究課題/領域番号 |
17590766
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
赤澤 純代 金沢医科大学, 大学病院, 助手 (80340016)
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| 研究分担者 |
小室 一成 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (30260483)
梶波 康二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
大久保 信司 東京医科大学, 医学部, 教授 (50213658)
赤澤 洋 (赤澤 宏) 千葉大学, 大学院医学研究院, 助手相当 (20396683)
竹田 健史 金沢医科大学, 医学部, 助手 (90340009)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 心筋細胞 / インパースアゴニスト / メカニカルストレス / 心肥大 / AngII / AngII1型受容体拮抗薬 / 心不全 / ERK / インバースアゴニスト活性 / AngII 1型受容体拮抗藥(ARB) / アンジオテンシンII / AngII 1型受容体拮抗薬(ARB) |
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| 研究概要 |
アンジオテンシンII(AngII)1型(AT1)受容体は心肥大などの様々な心血管障害の病態形成において重要な役割を果たしている。私たちはAT1受容体が、アゴニストであるAngII非依存性に、メカニカルストレスである伸展刺激によって活性化され、その活性化がインバースアゴニスト活性を有するAT1受容体阻害薬(ARB)により抑制されることを報告した。本研究では、伸展刺激によるAT1受容体活性化に重要な領域を探索し、さらに水溶性でビフェニルテトラゾールリング構造を基本骨格とするARB4種類について、インバースアゴニスト活性を薬剤間で比較し、ARBの化学構造とインバースアゴニスト活性との因果関係を検討した。
AT1受容体と伸展刺激による活性化を受けないエンドセリン1タイプA受容体とのキメラ変異体を用いた検討により、AngIIによるAT1受容体の活性化にはLys199からSer252までの領域が必須であることが明らかとなったが、伸展刺激によるAT1受容体活性化に重要な領域については同定することができなかった。
また、受容体の自律活性に対する抑制効果と伸展刺激による受容体に対する抑制効果のどちらを指標とした場合にも、ロサルタンは軽度のインバースアゴニスト活性しか示さなかったのに対して、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンは中等度以上のインバースアゴニスト活性を示した。バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンがイミダゾールリングの側鎖として有しているカルボキシル基をロサルタンは有していないことから、ARBのインバースアゴニスト活性にはイミダゾールリングのカルボキシル基が重要な役割を果たしている可能性が考えられた。
AT1受容体の構造機能解析と、ARBの化学構造とインバースアゴニスト活性との関連について検討を進めることで、よりインバースアゴニスト活性が高く臓器保護作用の強い駅Bの開発が可能となるであろう。
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