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遺伝性感音難聴を来たすDIA1変異体による新たな病態(血球系異常)の機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 17H04042
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医化学一般
研究機関神戸大学

研究代表者

上山 健彦  神戸大学, バイオシグナル総合研究センター, 准教授 (80346254)

研究分担者 坂口 博史  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00515223)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)
2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2017年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
キーワード感音難聴 / DFNA1 / DIAPH1 / DIA1 / 遺伝性難聴 / 進行性難聴 / 血液異常 / 遺伝 / DIA1
研究成果の概要

1. 作製したDIA1変異体発現マウスに音響暴露を行うと、有毛細胞内のリボンシナプスが有意に減少した。つまり、DFNA1患者での進行性難聴が、後天性負荷によることが解かった。
2. DIA1変異体発現では、DIA1変異体が頂側結合に局在することを明らかにした。透過電顕微観察では、変異体発現マウスの有毛細胞頂側結合に形態異常が存在した。つまり、DFNA1の主要病変部位が有毛細胞頂側結合であることを解明した。
3. DIA1変異体発現マウスの経時的血球解析を行った。加齢により、血小板径にバラツキが顕在化してくる傾向が捉えられた。異常が出現する時期や機序については、現在、詳細を解明している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝性感音難聴の一病型であるDFNA1の進行性難聴の発症機序を解明した。1. 主要病変部位は、変異体が局在する蝸牛有毛細胞の頂側結合である、2. 騒音により有毛細胞内のリボンシナプス数が減少する。
これらは、DFNA1の治療戦略上、大きな成果である。現在、引き続きDFNA1の治療薬開発を進めているが、本研究の継続・成功により、有効な治療薬のない感音難聴の治療法開発の扉を開けることが出来ると確信している。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2020 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 5件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 9件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] Seoul University(韓国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Rac-Dependent Signaling from Keratinocytes Promotes Differentiation of Intradermal White Adipocytes2020

    • 著者名/発表者名
      Ueyama Takehiko、Sakuma Megumi、Nakatsuji Mio、Uebi Tatsuya、Hamada Takeshi、Aiba Atsu、Saito Naoaki
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 140 号: 1 ページ: 75-84.e6

    • DOI

      10.1016/j.jid.2019.06.140

    • NAID

      120006733143

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Differential disruption of autoinhibition and defect in assembly of cytoskeleton during cell division decide the fate of human DIAPH1-related cytoskeletopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Kim Bong Jik、Ueyama Takehiko、Miyoshi Takushi、Lee Seungmin、Han Jin Hee、Park Hye-Rim、Kim Ah Reum、Oh Jayoung、Kim Min Young、Kang Yong Seok、Oh Doo Yi、Yun Jiwon、Hwang Sang Mee、Kim Nayoung K D、Park Woong-Yang、Kitajiri Shin-ichiro、Choi Byung Yoon
    • 雑誌名

      Journal of Medical Genetics

      巻: 56 号: 12 ページ: 818-827

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2019-106282

    • NAID

      120007032326

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Spinocerebellar ataxia type 14 caused by a nonsense mutation in the PRKCG gene2019

    • 著者名/発表者名
      Shirafuji Toshihiko、Shimazaki Haruo、Miyagi Tatsuhiro、Ueyama Takehiko、Adachi Naoko、Tanaka Shigeru、Hide Izumi、Saito Naoaki、Sakai Norio
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Neuroscience

      巻: 98 ページ: 46-53

    • DOI

      10.1016/j.mcn.2019.05.005

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rho-family small GTPases: from highly polarized sensory neurons to cancer cells2019

    • 著者名/発表者名
      Ueyama T
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 8 号: 2 ページ: 92-92

    • DOI

      10.3390/cells8020092

    • NAID

      120006599240

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Roles of Cdc42 and Rac in Bergmann glia during cerebellar corticogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto I, Ueyama T, Hayashibe M, Nakamura T, Mohri H, Kiyonari H, Shigyo M, Tohda C, Saito N
    • 雑誌名

      Exp. Neurol.

      巻: 302 ページ: 57-67

    • NAID

      120006733139

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Hearing vulnerability after noise exposure in a mouse model of reactive oxygen species overproduction2018

    • 著者名/発表者名
      Morioka Shigefumi、Sakaguchi Hirofumi、Yamaguchi Taro、Ninoyu Yuzuru、Mohri Hiroaki、Nakamura Takashi、Hisa Yasuo、Ogita Kiyokazu、Saito Naoaki、Ueyama Takehiko
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry

      巻: 146 号: 4 ページ: 459-473

    • DOI

      10.1111/jnc.14451

    • NAID

      120006545101

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pharmacological induction of heat shock proteins ameliorates toxicity of mutant PKCγ in spinocerebellar ataxia type 142018

    • 著者名/発表者名
      Nakazono, A., Adachi, N., Takahashi, H., Seki, T., Hamada, D., Ueyama, T., Sakai, N. and Saito, N.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 293 号: 38 ページ: 14758-14774

    • DOI

      10.1074/jbc.ra118.002913

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Role of Cysteine String Protein Alpha (CSPα) Phosphorylation at Serine 10, and 34, by Protein Kinase Cγ for Presynaptic Maintenance.2018

    • 著者名/発表者名
      Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
    • 雑誌名

      J. Neurosci.

      巻: 38 号: 2 ページ: 278-290

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1649-17.2017

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles of Cdc42 and Rac in Bergmann glia during cerebellar corticogenesis. Exp. Neurol.2018

    • 著者名/発表者名
      Sakamoto I, Ueyama T, Hayashibe M, Nakamura T, Mohri H, Kiyonari H, Shigyo M, Tohda C, Saito N.
    • 雑誌名

      Exp. Neurol.

      巻: 302 ページ: 57-67

    • DOI

      10.1016/j.expneurol.2017.12.003

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel role of Rac-Mid1 signaling in medial cerebellar development.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Ueyama T, Ninoyu Y, Sakaguchi H, Choijookhuu N, Hishikawa Y, Kiyonari H, Kohta M, Sakahara M, de Curtis I, Kohmura E, Hisa Y, Aiba A, Saito N.
    • 雑誌名

      Development

      巻: 144 号: 10 ページ: 1863-1875

    • DOI

      10.1242/dev.147900

    • NAID

      120006363303

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Golgi-Associated Protein Kinase C-ε Is Delivered to Phagocytic Cups: Role of Phosphatidylinositol 4-Phosphate2017

    • 著者名/発表者名
      Hanes Cheryl M.、D’Amico Anna E.、Ueyama Takehiko、Wong Alexander C.、Zhang Xuexin、Hynes W. Frederick、Barroso Margarida M.、Cady Nathaniel C.、Trebak Mohamed、Saito Naoaki、Lennartz Michelle R.
    • 雑誌名

      J. Immunol

      巻: 199 号: 1 ページ: 271-277

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1700243

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Validation of Anti-CSPα, SNAP25, Tyrosine Hydroxylase, Ubiquitin, Cleaved Caspase 3, and pSer PKC Motif Antibodies for Utilization in Western Blotting2017

    • 著者名/発表者名
      Shirafuji T, Ueyama T, Tanaka S, Hide I, Saito N and Sakai N
    • 雑誌名

      Acta Histochemica et Cytochemica

      巻: 50 号: 6 ページ: 177-180

    • DOI

      10.1267/ahc.17028

    • NAID

      130006285168

    • ISSN
      0044-5991, 1347-5800
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ROSによる聴覚伝達障害の発症メカニズム解明2020

    • 著者名/発表者名
      陳 林 毛利宏明 齋藤尚亮 上山健彦
    • 学会等名
      第93回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 遺伝子改変マウスからの疾患病態解明と治療法開発戦略へのフィードバック2019

    • 著者名/発表者名
      上山 健彦
    • 学会等名
      第60回日本組織細胞化学会総会・学術集会および第13回日中合同組織細胞化学セミナー
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 難聴を生み出す活性酸素発生源細胞の同定とその機能・障害メカニズムの解明2019

    • 著者名/発表者名
      毛利 宏明、二之湯 弦、坂口 博史、齋藤 尚亮、上山 健彦
    • 学会等名
      第60回日本組織細胞化学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] DFNA1疾患モデルマウスを用いたDIA1分子の局在と病態メカニズムの解2019

    • 著者名/発表者名
      二之湯弦、坂口博史、陳林、毛利宏明、齋藤尚亮、上山健彦
    • 学会等名
      第60回日本組織細胞化学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 活性酸素種(ROS)過剰発現モデルマウスにおける聴覚機能解析と聴覚保護因子の検索2019

    • 著者名/発表者名
      森岡 繁文、坂口 博史、山口 太郎、二之湯 弦、毛利 宏明、中村 高志、久 育男、荻田 喜代一、齋藤 尚亮、上山 健彦
    • 学会等名
      第60回日本組織細胞化学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 脳・脊髄損傷後修復時のアストロサイトにおける新規シグナリング2017

    • 著者名/発表者名
      上山健彦
    • 学会等名
      第58回日本組織細胞化学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2021-02-19  

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