ヒトiPS細胞を用いた2型糖尿病感受性遺伝子による糖尿病発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09882
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 淺原 俊一郎 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (00570342)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ヒトiPS細胞 / 糖尿病 / 膵β細胞 / 2型糖尿病感受性遺伝子 / 2型糖尿病 / iPS細胞

研究成果の概要

日本人2型糖尿病原因遺伝子としてKCNQ1やEIF2AK4が同定された。我々の研究室ではこれまでにマウスを用いた解析により、Kcnq1遺伝子領域のインプリンティング制御を行うnon-coding RNAであるKcnq1ot1 の発現低下が膵β細胞量の減少を引き起こすことを明らかにした。膵β細胞不全の機序をヒトの細胞で確認すべく、我々はヒトiPS細胞を用いて2型糖尿病原因遺伝子の変異が糖尿病発症を引き起こす機序を解析した。その結果、2種類の細胞株において膵内分泌細胞までの分化が確認でき、SNPを有する細胞株においてKCNQ1OT1の発現が低下していることを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究により、KCNQ1遺伝子において2型糖尿病発症のリスク因子となるSNPはKcnq1ot1発現低下に影響している可能性が考えられた。我々のこれまでの研究成果より、膵β細胞におけるp57発現増加が膵β細胞不全を介して2型糖尿病発症に繋がっていることがヒト細胞においても証明された。この結果、KCNQ1遺伝子のリスクアリルとなるSNPは2型糖尿病発症の予測因子として重要であり、将来的に検査項目の一つとなることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] En face slab optical coherence tomography imaging successfully monitors progressive degenerative changes in the innermost layer of the diabetic retina (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama Atsuko、Kusuhara Sentaro、Asahara Shun-Ichiro、Nakai Shun-Ichiro、Mori Sotaro、Matsumiya Wataru、Miki Akiko、Kurimoto Takuji、Imai Hisanori、Kido Yoshiaki、Ogawa Wataru、Nakamura Makoto
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 8 号: 1 ページ: e001120-e001120
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-001120
  • NAID: 120006863549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between mean platelet volume in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and diabetic macrovascular complications in Japanese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Saito M, Kouchi K, Asahara SI, Nakamura F, Kido Y.
  • 雑誌名: J. Diab. Invest. 巻: - 号: 4 ページ: 938-945
  • DOI: 10.1111/jdi.13198
  • NAID: 120006876706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early administration of dapagliflozin preserves pancreatic β-cell mass through a legacy effect in a mouse model of type 2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Kawamura M, Furubayashi A, Tsuchiya S, Suzuki E, Takai T, Koyanagi-Kimura M, Matsuda T, Okada Y, Ogawa W, Kido Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 10 号: 3 ページ: 577-590
  • DOI: 10.1111/jdi.12945
  • NAID: 120006645694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronatin and glucose-induced stress in pancreatic β-cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asahara SI
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 10 号: 3 ページ: 574-576
  • DOI: 10.1111/jdi.12993
  • NAID: 120006645695
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] PHD3 regulates glucose metabolism by suppressing stress-induced signalling and optimising gluconeogenesis and insulin signalling in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Sakai M, Matsukawa T, Yagi T, Naganuma T, Mitsushima M, Iida S, Inaba Y, Inoue H, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Asahara S, Kido Y, Minami S, Kasuga M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 14290-14290
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32575-z
  • NAID: 120006529679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic Acid Reduces Palmitic Acid-Induced Endoplasmic Reticulum Stress in Pancreatic Β Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Matsuda T, Kawamoto T, Takahashi H, Mieda Y, Matsuura Y, Takai T, Kanno A, Koyanagi-Kimura M, Asahara SI, Inoue H, Ogawa W, Kido Y.
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 64
  • NAID: 120006523798
  • 査読あり
• [雑誌論文] SGLT2 inhibitors and protection against pancreatic beta cell failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asahara SI, Ogawa W.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 10 号: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1007/s13340-018-0374-y
• [雑誌論文] Casein kinase 2 phosphorylates and stabilizes C/EBPβ in pancreatic β cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Matsuda T, Matsuura Y, Inoue K, Suzuki E, Kanno A, Kimura-Koyanagi M, Asahara SI, Hatano N, Ogawa W, Kido Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 497 号: 1 ページ: 451-456
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MTORC1 Regulates both General Autophagy and Mitophagy Induction after Oxidative Phosphorylation Uncoupling. (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Bartolomé A, García-Aguilar A, Asahara S, Kido Y, Guillén C, Pajvani UB, Benito M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 印刷中 号: 23
  • DOI: 10.1128/mcb.00441-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone deacetylase regulates insulin signaling via two pathways in pancreatic β cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawada Y, Asahara SI, Sugiura Y, Sato A, Furubayashi A, Kawamura M, Bartolome A, Terashi-Suzuki E, Takai T, Kanno A, Koyanagi-Kimura M, Matsuda T, Hashimoto N, Kido Y.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 9 ページ: e0184435-e0184435
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184435
  • NAID: 120006353753
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Effect of removal of glucotoxicity by SGLT2 inhibitor dapagliflozin on the gene expression in pancreatic beta cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Ohashi Y, Kido Y
  • 学会等名: IDF2017
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Pathogenic Mechanism by Susceptibility Genes of T2DM Using Human iPS Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimono N, Asahara S, Kido Y
  • 学会等名: 77th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] 膵β細胞の小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるCK2βの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高井智子、松田友和、井上佳歩、松浦有希、鈴木江美、神野歩、木村真希、淺原俊一郎、小川渉、木戸良明
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪酸が膵β細胞の小胞体に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木江美、松田友和、川本剛士、松浦有希、高井智子、神野歩、木村真希、淺原俊一郎、小川渉、木戸良明
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた2型糖尿病発症機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下野名奈子、淺原俊一郎、原瑞季、田中孝一、松田友和、木村真希、神野歩、高井智子、鈴木江美、青井貴之、木戸良明
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞の小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるCK2βの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上佳歩、高井智子、松田友和、鈴木江美、神野歩、木村真希、淺原俊一郎、木戸良明
  • 学会等名: 第40回分子生物学会年会
• [学会発表] 高脂肪食負荷GCN2欠損マウスの膵島におけるmTORC1シグナル調節機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古林鮎子、神野歩、増田勝久、吉富理紗、木村真希、松田友和、淺原俊一郎、木戸良明
  • 学会等名: 第40回分子生物学会年会
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた膵内分泌細胞への分化誘導法の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田瑞姫、淺原俊一郎、下野名奈子、田中孝一、松田友和、木村真希、神野歩、高井智子、鈴木江美、青井貴之、木戸良明
  • 学会等名: 第40回分子生物学会年会