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急性肺傷害に対するスフィンゴシン代謝酵素の遺伝子治療の試み

研究課題

研究課題/領域番号 18590848
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 呼吸器内科学
研究機関神戸大学

研究代表者

西村 善博  神戸大学, 医学系研究科, 准教授 (20291453)

研究分担者 小谷 義一  神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (90403287)
岡田 太郎  神戸大学, 医学系研究科, 准教授 (80304088)
西馬 照明  神戸大学, 医学系研究科, 医学研究員 (10379414)
平田 健一  神戸大学, 医学系研究科, 教授 (20283880)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円)
2007年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードスフィンゴシン1リン酸 / スフィンゴシンキナーゼ / 線維芽細胞 / 急性喘息モデル
研究概要

スフィンゴシン1リン酸(S1P)を産生するスフィンゴシンキナーゼ(SPHK)は肺への発現が多く、肺疾患において血管透過性の点から近年非常に注目されている。我々の研究ではSPHKが肺を構成する細胞の分化に重要であり直接肺障害に関与することを明らかにした。
急性肺障害にかかわる線維芽細胞の形質転換による線維化シグナルについての検討を行い、従来のTGFβによるsmads、Rhoシグナルにスフィンゴシン代謝の関りがあることを米国胸部疾患学会で発表の上、論文報告(Am J Respir Cell Mol Biol, 2007)した。TGFβ刺激によってSPHK2に比しSPHK1の活性が引き起こされ、S1Pが合成される。合成されたS1Pが内在性のS1P受容体をtransactivationし活性型Rhoをrecruitするしくみを我々はsiRNA・蛍光染色法を用いた実験により初めて明らかにした。
また前回の科学研究費(JSPS15590810)と関連し、SPHK阻害剤が卵白アルブミン吸入による急性喘息モデル・好酸球性肺障害に対する効果を検討した。静脈投与による抗炎症作用は限定的で好酸球炎症への効果は低く、吸入投与にて肺の炎症・気道過敏性を抑制した。SPHK活性を気道経由で抑制する投与方法が喘息への新たな治療ターゲットになると考えられ、成果を米国胸部疾患学会で口頭発表し、論文が受理された(Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2008)。投与方法は今後他の肺疾患にも応用できると考えている。
そのSPHKが気管上皮に局在することを動物実験で明らかになったことより気道上皮の分化にもSPHKが関与していると考えている。Air Liquid Interfaceという特殊な培養系を用いた杯細胞への分化にSPHKの活性が必要であることが初めて明らかにし、平成20年度米国胸部疾患学会で発表予定である。線維芽細胞の実験と合わせ、SPHKが病態において肺の形態変化に重要な役割を果たすことを我々の実験成果が示したと考える。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件)

  • [雑誌論文] Inhalation of sphingosine kinase inhibitor attenuates airway inflammation in asthmatic mouse model.2008

    • 著者名/発表者名
      Nishiuma T, Nishimura Y, Okada T, Kuramoto E, Kotani Y, Jahangeer S, Nakamura S
    • 雑誌名

      Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhalation of sphingosine kinase inhibitor attenuates airway inflammation in asthmatic mouse model2008

    • 著者名/発表者名
      Nishiuma, T, Nishimura, Y, Okada, T, Kuramoto, E, Kotani, Y, Jahangeer, S, Nakamura, S
    • 雑誌名

      Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 regulates differentiation of human and mouse lung fibroblasts mediated by TGF-beta12007

    • 著者名/発表者名
      Kono Y, Nishiuma T, Nishimura Y, Kotani Y, Okada T, Nakamura S, Yokoyama M.
    • 雑誌名

      Am J Respir Cell Mol Biol 37

      ページ: 395-404

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sphingosine kinase 1 regulates differentiation of human and mouse lung fibroblasts mediated by TGF-beta12007

    • 著者名/発表者名
      Kono, Y, Nishiuma, T, Nishimura, Y, Kotani, Y, Okada, T, Nakamura, S, Yokoyama, M
    • 雑誌名

      Am J Respir Cell Mol Biol 37

      ページ: 395-404

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] スフィンゴリン脂質と呼吸器疾患2006

    • 著者名/発表者名
      西馬照明、西村善博
    • 雑誌名

      喘息 19

      ページ: 72-76

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effect of Sphingosine Kinase on IL-13 Induced Goblet cell Metaplasia2007

    • 著者名/発表者名
      Kono Y, Nishiuma T, Kuramoto E, Yamamoto M, Sakashita A, Kobayashi K, Funada Y, Kotani Y, Nishimura Y
    • 学会等名
      アジア太平洋呼吸器学会(Asian Pacific Society of Respirology)
    • 発表場所
      Gold Coast, Australia
    • 年月日
      2007-12-04
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effect of sphingosine kinase on IL-13 induced goblet cell metaplasia2007

    • 著者名/発表者名
      Kono, Y, Nishiuma, T, Nishimura, Y, Okada, T, Kobayashi, K, Funada, Y, Kotani, Y, Nakamura, S, Yokoyama, M
    • 学会等名
      Asian Pacific Society of Respirology
    • 発表場所
      Gold Coast, Australia
    • 年月日
      2007-12-04
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effect of Sphingosine Kinase on 11-13 Induced Goblet Cell Metaplasia2007

    • 著者名/発表者名
      Kono Y, 他8名
    • 学会等名
      アジア太平洋呼吸器学会(Asian Pacific Society of Respirology)
    • 発表場所
      Gold Coast, Australia
    • 年月日
      2007-12-04
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Inhaled treatment of sphingosine kinase inhibition attenuates airway inflammation in ovalbumin(OVA)challenged mice model2007

    • 著者名/発表者名
      Nishiuma T, Nishimura Y, Kobayashi K, Kotani Y, Yokoyama M
    • 学会等名
      米国胸部疾患学会(American Thoracic Society)
    • 発表場所
      San Francisco, CA, USA
    • 年月日
      2007-05-21
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書 2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Sphingosine Kinase(SPHK)1 Regulates Differentiation of Lung Fibroblasts Mediated by Transforming Growth Factor (TGF) beta12007

    • 著者名/発表者名
      Kono Y, Nishiuma T, Nishimura Y, Okada T, Kobayashi K, Funada Y, Kotani Y, Nakamura S, Yokoyama M
    • 学会等名
      米国胸部疾患学会(American Thoracic Society)
    • 発表場所
      San Francisco, CA, USA
    • 年月日
      2007-05-21
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Sphingosine Kinase(SPHK)1 Regulates Differentiation of Lung Fibroblasts Mediated by Transforming Growth Factor(TGF)betal2007

    • 著者名/発表者名
      Kono, Y, Nishiuma, T, Nishimura, Y, Okada, T, Kobayashi, K, Funada, Y, Kotani, Y, Nakamura, S, Yokoyama, M
    • 学会等名
      American Thoracic Society
    • 発表場所
      San Francisco, CA, USA
    • 年月日
      2007-05-21
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Inhaled treatment of sphingosine kinase inhibition attenuates airway inflammation in ovalbumin(OVA)challenge mice model2007

    • 著者名/発表者名
      Nishiuma, T, Nishimura, Y, Kobayashi, K, Kotani, Y, Yokoyama, M
    • 学会等名
      American Thoracic Society
    • 発表場所
      San Francisco, CA, USA
    • 年月日
      2007-05-21
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Sphingosine Kinase(SPHK)1 Regulates Differentiation of Lung Fibroblasts Mediated by Transforming Growth Factor(TGF)beta12007

    • 著者名/発表者名
      Kono Y, 他8名
    • 学会等名
      米国胸部疾患学会(American Thoracic Society)
    • 発表場所
      San Francisco, CA, USA
    • 年月日
      2007-05-21
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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