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S1Pシグナルを介したエキソソーム放出の分子機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18H02623
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分49010:病態医化学関連
研究機関神戸大学

研究代表者

中村 俊一  神戸大学, 医学研究科, 教授 (40155833)

研究分担者 伊集院 壮  神戸大学, 医学研究科, 助教 (00361626)
梶本 武利  神戸大学, 医学研究科, 助教 (00509953)
岡田 太郎  神戸大学, 医学研究科, 准教授 (80304088)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2020年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2018年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
キーワードS1P / スフィンゴシンキナーゼ / ホスホイノシタイド / エキソソーム / パーキンソン病 / マクロピノサイトーシス
研究成果の概要

エキソソームは多少砲エンドソーム(MVE)が細胞膜と融合することで内部の小胞が細胞外に放出されたもので、細胞間情報伝達の手段として注目を集める。我々はMVE膜上にスフィンゴシン1リン酸(S1P)の産生酵素スフィンゴシン・キナーゼ2が集積し、持続的にS1P受容体を活性化することがMVEへの積荷輸送に重要であることを見出した。またS1Pは直接プロテイン・キナーゼCζに結合し、活性化することでMVEのリソゾーム活性を調節している可能性を示した。更にパーキンソン病の原因タンパク質αシヌクレインはS1P受容体に作用し、Gタンパク質との脱連関を引き起こすことで病気の進展に関与している可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MVEの成熟調節に受容体を介するS1Pシグナルが関与していることを我々が見出した。S1Pの作用機序には受容体を介する機序と受容体を介さず直接対象分子に作用する機序が想定されている。今回我々はS1Pが直接プロテイン・キナーゼCζ(PKCζ)に結合し、活性化することで対象タンパク質をリン酸化することにより機能調節を行なっている可能性を提唱した。スフィンゴシン・キナーゼやPKCζのホモログは共に酵母からヒトに至る真核生物に存在しリソゾーム機能を調節し、脊椎動物から獲得したS1P受容体を介してエキソソーム系MVEが調節されるとする我々の研究結果は系統発生の観点からも重要な学術的意義を有する。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] University of California at San Diego(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of receptor-mediated S1P signaling in EGF-induced macropinocytosis in COS7 cells2020

    • 著者名/発表者名
      Matovelo Shubi Ambwene, Zhang Lifang, Mohamed Nesma Nabil Ibrahim, Kajimoto Taketoshi, Ijuin Takeshi, Okada Taro, Nakamura Shun-ichi
    • 雑誌名

      Kobe J Med Sci.

      巻: 66

    • NAID

      120006975791

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activation of atypical protein kinase C by sphingosine 1-phosphate revealed by an aPKC-specific activity reporter2019

    • 著者名/発表者名
      Kajimoto Taketoshi、Caliman Alisha D.、Tobias Irene S.、Okada Taro、Pilo Caila A.、Van An-Angela N.、Andrew McCammon J.、Nakamura Shun-ichi、Newton Alexandra C.
    • 雑誌名

      Science Signaling

      巻: 12 号: 562

    • DOI

      10.1126/scisignal.aat6662

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Extracellular α-synuclein drives sphingosine 1-phosphate receptor subtype 1 out of lipid rafts, leading to impaired inhibitory G protein signaling.2018

    • 著者名/発表者名
      Badawy SMM, Okada T, Kajimoto T, Hirase M, Matovelo SA, Nakamura S, Yoshida D, Ijuin T, Nakamura SI.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: in press 号: 21 ページ: 8208-8216

    • DOI

      10.1074/jbc.ra118.001986

    • NAID

      120006554634

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Essential Role of Sphingosine Kinase 2 in the Regulation of Cargo Contents in the Exosomes from K562 Cells2018

    • 著者名/発表者名
      Mohamed Nesma Nabil Ibrahim, Okada Taro, Kajimoto Taketoshi, Nakamura Shun-ichi
    • 雑誌名

      Kobe J Med Sci.

      巻: 25;63(4)

    • NAID

      120006471054

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [図書] セラミド研究の新展開2019

    • 著者名/発表者名
      中村俊一
    • 総ページ数
      337
    • 出版者
      食品化学新聞社
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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