小児ネフローゼ症候群疾患感受性遺伝子及び薬剤感受性遺伝子同定のための国際共同研究

• 研究課題/領域番号: 18KK0244
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 飯島 一誠 神戸大学, 医学研究科, 教授 (00240854)
• 研究分担者: 人見 祐基 星薬科大学, 薬学部, 特任講師 (10525819) ; 堀之内 智子 神戸大学, 医学研究科, 助教 (30754593) ; 長野 智那 神戸大学, 医学研究科, 助教 (60814316) ; 野津 寛大 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (70362796)
• 研究期間 (年度): 2018-10-09 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2020年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: ステロイド感受性ネフローゼ症候群 / ゲノムワイド関連解析 / 疾患感受性遺伝子 / ネフリン / フィンランド型先天性ネフローゼ症候群 / 腎臓学 / 器官システム内科学

研究成果の概要

我々は、987例の小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群患者検体と日本人健常者コントロール検体3,206例を対象として、「ジャポニカアレイ」を利用したGWASを行い、HLA-DR/DQ領域以外に19q13.12のNPHS1-KIRREL2領域と9q32のTNFSF15領域にゲノムワイド有意な関連を示すバリアント（多型）を同定した。この二つの領域から重要と考えられる複数のバリアントが、日本人コホートも含めた国際メタ解析で有意な関連を持つことも明らかにした。また、NPHS1領域のバリアントがNPHS1 mRNAの発現調節に関与する機能バリアントであることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、希少なメンデル遺伝病であるフィンランド型先天性ネフローゼ症候群の病因遺伝子NPHS1が、小児腎疾患で最も頻度の高い多因子疾患であるステロイド感受性ネフローゼ症候群の疾患感受性遺伝子でもあることを明らかにしたものであり、ステロイド感受性ネフローゼ症候群の発症機序における遺伝学的理解を導くための重要なマイルストーンとなるとともに、腎臓病学におけるパラダイムシフトとなる研究である。

研究成果

• [国際共同研究] Boston Children’s Hospital(米国)
• [国際共同研究] ソウル大学小児病院(韓国)
• [国際共同研究] プリンス・オブ・ソンクラー大学(タイ)
• [国際共同研究] Duke大学 ミシガン大学(米国)
• [国際共同研究] ソルボンヌ大学(フランス)
• [雑誌論文] FAT1 biallelic truncating mutation causes a non-syndromic proteinuria in a child. (2021)
  • 著者名/発表者名: Rossanti R, Watanabe T, Nagano C, Hara S, Horinouchi T, Yamamura T, Sakakibara N, Ninchoji T, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 100-105
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00529-y
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] An extremely mild clinical course in a case with LAMB2-associated nephritis diagnosed with next-generation sequencing. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakuraya K, Nozu K, Murakami H, Nagano C, Horinouchi T, Fujinaga S, Iijima K, Ohtomo Y.
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: - 号: 3 ページ: 359-363
  • DOI: 10.1007/s13730-021-00574-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms determining severity in patients with Pierson syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamikawa Shogo、Miwa Saori、Inagaki Tetsuji、Nishiyama Kei、Kaito Hiroshi、Ninchoji Takeshi、Yamamura Tomohiko、Nagano China、Sakakibara Nana、Ishimori Shingo、Hara Shigeo、Yoshikawa Norishige、Hirano Daishi、Harada Ryoko、Hamada Riku、Matsunoshita Natsuki、Nagata Michio、Shima Yuko、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 号: 4 ページ: 355-362
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0715-0
  • NAID: 120006811107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Jia Xiaoyuan、Yamamura Tomohiko、et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 98 号: 5 ページ: 1308-1322
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A cross-sectional nationwide survey of congenital and infantile nephrotic syndrome in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamasaki Y, Hamada R, Muramatsu M, Matsumoto S, Aya K, Ishikura K, Kaneko T, Iijima K.
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 363-363
  • DOI: 10.1186/s12882-020-02010-5
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic diagnosis of Japanese patients with severe proteinuria. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagano C, Yamamura T, Horinouchi T, Aoto Y, Ishiko S, Sakakibara N, Shima Y, Nakanishi K, Nagase H, Iijima K, Nozu K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10(1) 号: 1 ページ: 428-437
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57149-5
  • NAID: 120006884200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Truncating PAX2 Mutation in a Boy With Renal Coloboma Syndrome With Focal Segmental Glomerulosclerosis Causing Rapid Progression to End-Stage Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Saida K, Kamei K, Morisada N, Ogura M, Ogata K, Matsuoka K, Nozu K, Iijima K, Ito S.
  • 雑誌名: CEN Case Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 19-23
  • DOI: 10.1007/s13730-019-00419-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic variants/mutations of IL1RAP in patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Niitsuma Sou、Kudo Hiroki、Kikuchi Atsuo、Hayashi Takaya、Kumakura Satoshi、Kobayashi Shuhei、Okuyama Yuko、Kumagai Naonori、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、So Takanori、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Shirota Matsuyuki、Kondo Shuji、Kagami Shoji、Tsukaguchi Hiroyasu、Iijima Kazumoto、Kure Shigeo、Ishii Naoto
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 4 ページ: 283-292
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognosis and acute complications at the first onset of idiopathic nephrotic syndrome in children: a nationwide survey in Japan (JP-SHINE study) (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Mai、Ishikura Kenji、Ando Takashi、Kikunaga Kaori、Terano Chikako、Hamada Riku、Ishimori Shingo、Hamasaki Yuko、Araki Yoshinori、Gotoh Yoshimitsu、Nakanishi Koichi、Nakazato Hitoshi、Matsuyama Takeshi、Iijima Kazumoto、Yoshikawa Norishige、Ito Shuichi、Honda Masataka
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - 号: 3 ページ: 475-481
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz185
• [雑誌論文] Molecular assay for an intronic variant in NUP93 that causes steroid resistant nephrotic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Rossanti Rini、Shono Akemi、Miura Kenichiro、Hattori Motoshi、Yamamura Tomohiko、Nakanishi Keita、Minamikawa Shogo、Fujimura Junya、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Sakakibara Nana、Kaito Hiroshi、Nagase Hiroaki、Morisada Naoya、Asanuma Katsuhiko、Matsuo Masafumi、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 7 ページ: 673-679
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0606-4
  • NAID: 120006653286
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pair analysis and custom array CGH can detect a small copy number variation in COQ6 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Keita、Okamoto Takayuki、Nozu Kandai、Hara Shigeo、Sato Yasuyuki、Hayashi Asako、Takahashi Toshiyuki、Nagano China、Sakakibara Nana、Horinouchi Tomoko、Fujimura Junya、Minamikawa Shogo、Yamamura Tomohiko、Rossanti Rini、Nagase Hiroaki、Kaito Hiroshi、Ariga Tadashi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 23 号: 5 ページ: 669-675
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1682-z
  • NAID: 120006644119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab therapy for refractory steroid-resistant nephrotic syndrome in children (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamei Koichi、Ishikura Kenji、Sako Mayumi、Ito Shuichi、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 17-24
  • DOI: 10.1007/s00467-018-4166-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The utility of urinary CD80 as a diagnostic marker in patients with renal diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamikawa Shogo、Nozu Kandai、Maeta Shingo、Yamamura Tomohiko、Nakanishi Keita、Fujimura Junya、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Sakakibara Nana、Nagase Hiroaki、Shima Hideaki、Noda Kenta、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17322-17322
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35798-2
  • NAID: 120006543320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homozygous splicing mutation in NUP133 causes Galloway-Mowat syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Atsushi、Tsukaguchi Hiroyasu、Koshimizu Eriko、Nakazato Hitoshi、Itoh Kyoko、Kuraoka Shohei、Komohara Yoshihiro、Shiina Masaaki、Nakamura Shohei、Kitajima Mika、Tsurusaki Yoshinori、Miyatake Satoko、Ogata Kazuhiro、Iijima Kazumoto、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 号: 6 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1002/ana.25370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Study protocol: mycophenolate mofetil as maintenance therapy after rituximab treatment for childhood-onset, complicated, frequently-relapsing nephrotic syndrome or steroid-dependent nephrotic syndrome: a multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial (JSKDC07) (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomoko、Sako Mayumi、Nakanishi Koichi、Ishikura Kenji、Ito Shuichi、Nakamura Hidefumi、Oba Mari Saito、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 19 号: 1 ページ: 302-302
  • DOI: 10.1186/s12882-018-1099-7
  • NAID: 120006539303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study protocol: high-dose mizoribine with prednisolone therapy in short-term relapsing steroid-sensitive nephrotic syndrome to prevent frequent relapse (JSKDC05 trial). (2018)
  • 著者名/発表者名: Hama T, Nakanishi K, Ishikura K, Ito S, Nakamura H, Sako M, Saito-Oba M, Nozu K, Shima Y, Iijima K, Yoshikawa N; Japanese Study Group of Kidney Disease in Children (JSKDC).
  • 雑誌名: BMC Nephrol. 巻: 19 号: 1 ページ: 223-223
  • DOI: 10.1186/s12882-018-1033-z
  • NAID: 120006523804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ocular findings in a case of Pierson syndrome with a novel mutation in laminin ?2 gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Mitsuru、Tsukamoto Shoko、Akiyama Rumi、Nishiyama Kei、Kohno Ri-ichiro、Tachibana Takashi、Hayashida Akira、Murayama Miwa、Hisatomi Toshio、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Ohga Shouichi、Sonoda Koh-Hei
  • 雑誌名: Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus 巻: 22 号: 5 ページ: 401-403.e1
  • DOI: 10.1016/j.jaapos.2018.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strong Association of the HLA-DR/DQ Locus with Childhood Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome in the Japanese Population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Jia X, Horinouchi T, Hitomi Y, Shono A, Khor SS, Omae Y, Kojima K, Kawai Y, Nagasaki M, Kaku Y, Okamoto T, Ohwada Y, Ohta K, Okuda Y, Fujimaru R, Hatae K, Kumagai N, Sawanobori E, Nakazato H, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Shima Y, Tanaka R, Ashida A, Kamei K, Ishikura K, Nozu K, Tokunaga K, Iijima K
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 29 号: 8 ページ: 2189-2199
  • DOI: 10.1681/asn.2017080859
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Idiopathic nephrotic syndrome in children (2018)
  • 著者名/発表者名: Noone Damien G、Iijima Kazumoto、Parekh Rulan
  • 雑誌名: The Lancet 巻: 392 号: 10141 ページ: 61-74
  • DOI: 10.1016/s0140-6736(18)30536-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutations in six nephrosis genes delineate a pathogenic pathway amenable to treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Ashraf Shazia、Kudo Hiroki、Rao Jia、略、Hiroyasu Tsukaguchi, 略 & Kure S, Hildebrandt F
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1960-1960
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04193-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term clinicopathologic observation in a case of steroid-resistant nephrotic syndrome caused by a novel Crumbs homolog 2 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Aizawa T, Tsukaguchi H, Tsugawa K, Tsuruga K, Shono A, Nozu K, Iijima K, Joh K, Tanaka H.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: - 号: 7 ページ: 697-702
  • DOI: 10.1111/nep.13244
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab in steroid-sensitive nephrotic syndrome: lessons from clinical trials (2018)
  • 著者名/発表者名: Iijima Kazumoto、Sako Mayumi、Kamei Koichi、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 33 号: 9 ページ: 1449-1455
  • DOI: 10.1007/s00467-017-3746-9
  • NAID: 120006498201
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ステロイド感受性ネフローゼ症候群とゲノムワイド関連解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島 一誠, 堀之内 智子, 野津 寛大
  • 雑誌名: 【ネフローゼ症候群-MCNS/FSGSの最新知見】 病因、病態、病理学 巻: 85巻6号 ページ: 777-781
• [学会発表] 小児腎臓疾患の今と昔-小児ネフローゼ症候群の病院探索研究および治療開発研究UP TO DATE- (2021)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児ネフローゼ症候群の治療法開発と病因探索研究の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 学会等名: 第50回日本腎臓学会東部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性/乳児および ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群における網羅的遺伝子診断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野智那、野津寛大、青砥悠哉、石河慎也、榊原菜々、南川将吾、山村智彦、飯島一誠
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 遺伝性腎疾患に対するプレシジョンメデイスン 小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群の疾患感受性遺伝子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠、 Jia Xiaoyuan,、山村智彦、人見祐基、長野智那、堀之内智子、野津寛大、徳永勝士
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性ネフローゼ症候群における臨床的特徴の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 長野智那、野津寛大、青砥悠哉、石河慎也、榊原菜々、南川将吾、山村智彦、飯島一誠
  • 学会等名: 第54回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] NPHS1は小児ステロイド感受性ネフローゼ症候群の疾患感受性遺伝子である (2019)
  • 著者名/発表者名: 山村智彦、長野智那、堀之内智子、 野津寛大、飯島一誠
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] Common risk variants in NPHS1 and TNFSF15 are associated with childhood steroid-sensitive nephrotic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Horinouchi, Tomohiko Yamamura, Rasheed A. Gbadegesin, Matthew G. Sampson, China Nagano, Kandai Nozu, Kenji Ishikura, Pierre M. Ronco, Hae Il Cheong, Kazumoto Iijima
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による小児特発性ネフローゼ症候群のrisk haplotype同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀之内 智子、野津 寛大、石倉 健司、飯島 一誠
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析による小児特発性ネフローゼ症候群のrisk haplotype同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀之内 智子、Xiaoyuan Jia、人見 祐基、石倉 健司、亀井 宏一、濱田 陸、郭 義胤、藤丸 季可、岡本 孝之、大和田 葉子、田中 亮二郎、後藤 芳充、貝籐 裕史、野津 寛大、徳永 勝士、飯島 一誠
  • 学会等名: 第53回小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] ネフローゼ症候群の病因としての遺伝子異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野津 寛大、中西 啓太、飯島 一誠
  • 学会等名: 第53回小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] カレント・トピック４ 小児腎疾患における遺伝医学のトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
  • 招待講演