最新の遺伝子解析技術を駆使した尿細管輸送体異常症の網羅的遺伝子異常の解明

• 研究課題/領域番号: 19790720
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 野津 寛大 神戸大学, 医学部・附属病院, 助教 (70362796)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 2,070千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 270千円); 2008年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2007年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: Bartter症候群 / Gitelman症候群 / 尿中落下細胞 / チャネル・トランスポーター / 尿細管機能障害 / バーター症候 / ギッテルマン症候群 / 遺伝子解析

研究概要

Bartter症候群(BS)、Gitelman症候群(GS)は常染色体劣性尿細管機能異常症で、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、高レニン、高アルドステロン血症などを特徴とする。日本人におけるこれらの疾患を有する患者において、臨床的および遺伝学的検討はこれまで行われてこなかったが、私たちは今回の研究で、現在までに53例で遺伝子解析による確定診断を行ってきた。その結果、典型例ではそのほとんどで遺伝子変異を同定することができ、本疾患においては遺伝子診断率が高い疾患であることが分かった。また、解析方法に関する工夫を行い、尿中落下細胞からmRNAを抽出し、RT-PCRを用いて解析を行うという非侵襲的かつ斬新な方法を導入することで、遺伝子診断率を向上させることに成功し、さらに、これまでこれらの疾患で遺伝子診断率が低かった原因として、従来の直接シークエンス法による解析では広範囲のヘテロ接合体欠失の検出はできず、BS患者においてはこの変異が多いためであることを明らかにした。そこで、PCR半定量法を導入することで、それらの変異の検出に成功した。現在まで私たちは90%以上の患者において遺伝子変異の検出に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Detection by multiplex ligation-dependent probe amplification of large deletion mutations in the COL4A5 gene in female patients with Alport syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Krol RP, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu Y, Ohtsuka Y, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Inagaki T, Fu XJ, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Sekine T, Igarashi T, Nakanishi K, Yoshikawa N, Iijima K, Matsuo M
  • 雑誌名: J Med Genet 45 ページ: 182-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mosaicism for a mutation of the COL4A5 gene is a cause of mild phenotype male Alport syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Krol RP, Nozu K, Nakanishi K, Iijima K, Takeshima Y, Fu XJ, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Matsuo M, Yoshikawa N.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 23(8) ページ: 2525-2530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse splicing abnormality caused by a homozygous mutation in the thiazide-sensitive sodiumchloride cotransporter gene in a patient with Gitelman's syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Iida K, Nozu K, Takahashi Y, Okimura Y, Kaji H, Matsuo M, Chihara K.
  • 雑誌名: Am J Kidney Dis 51 ページ: 1077-1078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of large deletion mutations in the COL4A5 gene of female Alport syndrome patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Przybyslaw Krol R, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Hashimura Y, Hamasaki Y, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 23 ページ: 2085-2090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative imbalance in idiopathic renal hypouricemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Taniguchi N, Tanabe Y, Nakano T, Hasui M, Nozu K.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Nozu K, Narita I, Nagata M, Nozu Y, Fu XJ, Matsuo M, Iijima K, Gejyo F.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu, et.al.
  • 雑誌名: J Med Genet 15 ページ: 182-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse splicing abnormality caused by a homozygous Mutation in the thiazide-sensitive sodiumchloride cotransporter gene in a patient with Gitelman's syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: lida, et.al.
  • 雑誌名: Ant J Kidney Dis 51 ページ: 1077-1078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse splicing abnormality caused by a homozygous mutation in the thiazide-se nsitive sodiumchloride cotransporter gene in a patient with Gitelman's syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Iida K
  • 雑誌名: American Journal of Kidney Disease (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of a transcript abnormality in mRNA of the SLC12A3 gene extracted from urinary sediment cells of a patient with Gitelman's syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaito H, Nozu K, Fu XJ, Kamioka I, Fujita T, Kanda K, Krol RP, Suminaga R, Ishida A, Iijima K, Matsuo M
  • 雑誌名: Pediatric Research 61(4) ページ: 502-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] OCRL1 mutations in patients with Dent phenotype in Japan. Pediatr Nephrol (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine T, Nozu K, Iyengar R, Fu XJ, Matsuo M, Tanaka R, Iijima K, Matsui M, Harita Y, Inatomi J, Igarashi T
  • 雑誌名: 22 ページ: 975-980
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in KCNJ1 in a Bartter syndrome case diagnosed as pseudohypoaldosteronism (2007)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Fu XJ, Kaito H, Kanda K, Yokoyama N, Krol PR, Nakajima T, Kajiyama M, Iijima K, Matsuo M
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 22 ページ: 1219-1223
  • NAID: 120000943595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Analysis of Patients With Type III Bartter Syndrome : Picking Up Large Heterozygous Deletions With Semiquantitative PCR (2007)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Fu XJ, Nakanishi K, Yoshikawa N, Kaito H, Kanda K, Krol RP, Miyashita R, Kamitsuji H, Kanda S, Hayashi Y, Satomura K, Shimizu N, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Res 62 ページ: 364-369
  • NAID: 10025701181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of a transcript abnormality in mRNA of the SLC12A3 gene e xtracted from urinary sediment cells of a patient with Gitelman's syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaito H
  • 雑誌名: Pediatric Research 61 ページ: 502-502
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in KCNJ1 in a Bartter syndrome case diagnosed as pseudohyp oaldosteronism (2007)
  • 著者名/発表者名: Nozu K
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 22 ページ: 1219-23
  • NAID: 120000943595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Analysis of Patients With Type III Bartter Syndrome: Picking Up Lar ge Heterozygous Deletions With Semiquantitative PCR (2007)
  • 著者名/発表者名: Nozu K
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 62 ページ: 364-9
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular analysis of 5 Japanese Patients with Type III Bartter Syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K
  • 学会等名: 14th Congress of the International Pediatric Nephrology Association
  • 発表場所: Budapest, Hangury
  • 年月日: 2008-09-01
• [学会発表] Bartter症候群、Gitelman症候群の病型と臨床症状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野津寛大
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] Bartter症候群とGitelman症候群の病型と臨床症状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 野津寛大
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡