神経因性疼痛発症機構におけるグリシンシグナルの役割とRNA干渉による治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 19791365
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 北山 友也 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (60363082)
• 研究協力者: 森田 克也 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (10116684) ; 本山 直世 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (70509661) ; 森岡 徳光 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20346505)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 3,720千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 420千円); 2008年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2007年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: シグナル伝達 / グリシン / RNA干渉 / 神経因性疼痛 / グリシンシグナル / KCC2 / アロディニア / 神経因性疾痛 / ミクログリア

研究概要

坐骨神経結紮モデル動物における脊髄では,グリシンシグナル関連蛋白質に関して変動はなく,ミクログリアの活性は術後一過性に上昇していた.KCC2発現は術後12時間後から著明に減少し,3日後には回復した.BDNF特異的siRNA・TrkB特異的siRNAを脊髄腔内に投与した各ノックダウンマウスでは,いずれもアロディニアが部分結紮後3日間は認められず,4日目以降に発症が認められた.結紮後10日経過したマウスについてノックダウンした場合では,いずれもアロディニアの減弱はなかった.これらから,神経因性疼痛初期における痛みはBDNF-TrkBシグナルによるKCC2発現低下に起因することが示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] The regulation of glycine transporter GlyT1 is mainly mediated by protein kinase Calpha in C6 glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Morioka N., Abdin JM., Morita K., Kitayama T., Nakata Y. and Dohi T.
  • 雑誌名: Neurochem. Int., 53 ページ: 248-254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal anti-allodynia action of glycine transporter inhibitors in neuropathic pain models in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Morita K., Motoyama N., Kitayama T., Morioka N., Kifune K. and Dohi T.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp.Ther., 326 ページ: 633-645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycinergic mediation of tactile allodynia induced by platelet-activating factor (PAF) through glutamate-NO-cyclic GMP signaling in spinal cord in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Morita K., Kitayama T., Morioka N. and Dohi T.
  • 雑誌名: Pain 138 ページ: 525-536
  • NAID: 120001092434
  • 査読あり
• [雑誌論文] P2X(7) receptor stimulation in primary cultures of rat spinal microglia induces downregulation of the activity for glutamates transporter (2008)
  • 著者名/発表者名: Morioka N., Abdin M.J., Kitayama T., Morita K., Nakata Y. and Dohi T.
  • 雑誌名: Glia 56 ページ: 528-538
  • 査読あり
• [雑誌論文] The regulation of glycine transporter GlyT1 is mainly mediated by protein kinase Calpha in C6 glioma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Morioka Norimitsu
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 53 ページ: 248-254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spinal anti-allodynia action of glycine transporter inhibitors in neuropathic pain models in mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Morita Katsuya
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 326 ページ: 633-645
  • 査読あり
• [学会発表] 血小板活性化因子受容体阻害薬による抗神経因性疼痛作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-03-16
• [学会発表] 神経因性疼痛発症時におけるCl-輸送体発現制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] 神経因性疼痛発症時におけるC1-輸送体発現制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第114回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] 神経因性疼痛で認められるグリシンシグナル賦活による疼痛抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第18回日本臨床精神神経薬理学会第38回日本神経精神薬理学会合同大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] 神経因性疼痛で認められるグリシンシグナル賦活による疼痛抑制効果 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第18回日本臨床神経精神薬理学会・第38回日本神経精神薬理学会年会合同大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] 神経因性疼痛形成段階で認められるグリシンシグナル変調に関する薬理学的研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第50回日本歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-24
• [学会発表] 血小板活性化因子(PAF)の脊髄内投与によるアロディニア発症におけるNO-cGMP カスケードを介したグリシン受容体α3(Glyα3)の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 本山直世
  • 学会等名: 第50回日本歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-09-23
• [学会発表] 血小板活性化因子(PAF)受容体阻害による神経因性疼痛寛解作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森田克也
  • 学会等名: 第113回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2008-06-20
• [学会発表] 脊髄ミクログリアにおけるATP受容体を介したグルタミン酸トランスポーター制御機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森岡徳光
  • 学会等名: 第3回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-06-08
• [学会発表] 神経因性疼痛に対するグリシントランスポーターの役割-痛みの制御の可能性- (2008)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第3回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-06-08
• [学会発表] 神経因性疼痛形成および維持におけるグリシンシグナル関連蛋白質発現解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-19
• [学会発表] グルタミン酸誘発アロディニア応答におけるグリシン受容体α3の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 森田克也
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] 脊髄ミクログリアにおけるATP受容体を介したグルタミン酸トランスポーター機能調節 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森岡徳光
  • 学会等名: 第35回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2007-11-30
• [学会発表] 神経因性疼痛発症機構におけるCl-輸送体の関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北山友也
  • 学会等名: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-18
• [学会発表] 坐骨神経障害マウスにおけるグリシントランスポーター阻害薬の神経因性疼痛寛解作用機序 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本山直世
  • 学会等名: 第49回歯科基礎医学会学術大会ならびに総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-08-31
• [学会発表] 血小板活性化因子(PAF)、グルタミン酸脊髄内投与によるアロディニア発症におけるNO/cGMPカスケードとグリシン受容体の関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森田克也
  • 学会等名: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-06-15