核内小体機能不全による非翻訳リボ核酸の異常による運動神経細胞死の研究

• 研究課題/領域番号: 20659139
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20303167)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2009年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2008年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / 核内小体

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態機序は不明であり,有効な治療法はない.治療法開発には運動神経細胞死の病態機序の解明が必須である.ALS患者の神経細胞にはTDP-43の異常蓄積が認められる.TDP-43は核蛋白であり,他の核内小体であるCajal小体,Gemと共局在する.興味深いことに,これらの核内小体には,遺伝性運動神経細胞死を来たす原因遺伝子であるSMNとアプラタキシンも局在する.このことから運動神経細胞死において核内小体が重要な役割を果たすと考え,これを検証する.具体的には,神経細胞死においてCajal小体を始めとする核内小体の挙動を検討する.さらに,核内小体が,その成熟に関与する非翻訳RNA(ncRNA)の量的変化を解析する.対象は孤発性ALS,TDP-43変異をもつ家族性ALS,TDP-43欠損マウス,変異TDP-43導入マウス,アプラタキシン欠損マウスとする.ALS患者において,Cajal小体の数,ncRNAの解析を行い,それらが有意差をもってALS群の患者運動神経細胞,神経組織で低下していることを示した.

研究成果

• [雑誌論文] The implications of TDP-43 mutations in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T., et al.
  • 雑誌名: Brain Nerve 61(11) ページ: 1301-1307
• [雑誌論文] Selective occurrence of TDP-43-immunoreactive inclusions in the lower motor neurons in Machado-Joseph disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tan CF, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 118(4) ページ: 553-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sporadic amyotrophic lateral sclerosis of long duration is associated with relatively mild TDP-43 pathology. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishihira Y, et al.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 117(1) ページ: 45-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症(FTLD)とALSにおけるTDP-43をめぐる最近の進歩Bunina小体を認める家族性ALSに認めたTDP-43ミスセンス変異 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理ら
  • 雑誌名: Dementia Japan 22 ページ: 91-91
• [雑誌論文] TAR DNA binding protein-43遺伝子変異を伴った筋萎縮性側索硬化症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 横関明男ら
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 22 ページ: 60-67
• [雑誌論文] TDP-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yokoseki A, et al.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 63 ページ: 538-542
  • 査読あり
• [学会発表] ALS-10 associated mutated TDP-43s do not change the amounts of truncation product and their location in cultured cell (2009)
  • 著者名/発表者名: Ariizumi Y, et al.
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Tdp-43 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, et al.
  • 学会等名: Neuroscience 2008
  • 発表場所: Washington, DC.