天然変性タンパク質の機能解析によるALSの病態機序の解明

• 研究領域: 天然変性タンパク質の分子認識機構と機能発現
• 研究課題/領域番号: 22113506
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2011年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2010年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: TDP-43 / ALS / 天然変性蛋白 / スプライシング / 封入体

研究概要

ALSの原因遺伝子としてfused in sarcoma/translated in liposarcoma(FUS/TLS)やTDP-43が見いだされた.これらの遺伝子の発見は,ALS研究において新たな病態機序を提唱するに至った.驚くことに,何れの遺伝子もRNA結合能を持ち,RNA代謝において機能すると考えられている.さらに何れの蛋白質も,天然変性蛋白領域を高頻度で含んでいること,さらにその変性領域に変異が集中している.特にTDP-43は現在まで30種類以上の変異が報告されているが,そのほとんどすべてがC末の本来的に不規則な領域に集中している.またC末は単独では凝集体を形成しやすい.このため,これらの蛋白質の天然変性領域の機能を明らかにすることが,本症の病態解明において重要である.しかし,この天然変性蛋白領域の機能については全く明らかとなっていない.我々はTDP-43には新しい多数のスプライシングバリアントが存在し,このスプライシングバリアントの多くが天然変性蛋白領域に関係していることを見いだした.この事実からTDP-43の天然変性蛋白領域はTDP-43の安定性に深く寄与しており,これを欠くTDP-43のスプライシングバリアントは凝集性を増すことを見いだした.この発見により,TDP-43の天然変性蛋白領域の本症への関与が示された.

研究成果

• [雑誌論文] Co-occurrence of argyrophilic grain disease in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Soma K, Fu YJ, Wakabayashi K, Onodera O, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 38(1) 号: 1 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1111/j.1365-2990.2011.01175.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 家族性ALS ALS10(遺伝性ALS-TDP)の臨床と病理 (2011)
  • 著者名/発表者名: 今野卓哉, 石原智彦, 西洋正豊, 小野寺理
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 29巻9号 ページ: 1019-1021
• [雑誌論文] Primary lateral sclerosis : Upper-motor-predominant amyotrophic lateral sclerosis with frontotemporal lobar degeneration-immunohistochemical and biochemical analyses of TDP-43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Fu YJ, Shiga A, Ishidaira H, Tan CF, Tani T, Koike R, Onodera O, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H
  • 雑誌名: Neuropathology. 2011 巻: 32 号: 4 ページ: 373-384
  • DOI: 10.1111/j.1440-1789.2011.01271.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【ALS Update】ALSの病態FUSの観点から (2010)
  • 著者名/発表者名: 志賀篤, 西澤正豊, 小野寺理
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 253 ページ: 236-240
• [雑誌論文] 【神経変性疾患におけるTDP-43】家族性筋萎縮性側索硬化症とTDP-43 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石原智彦, 横関明男, 西澤正豊, 高橋均, 小野寺理
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 65 ページ: 1648-1653
• [学会発表] Tardbp欠損マウスのmRNA選択的スプライシングと組織特異的な多様性Tardbp alternatively spliced mRNA and tissue-specific variation in heterozygous Tardbp-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 廣川祥子, 佐藤俊哉, 石原知彦, 藤野赳至, 近藤千草, 横山峯介, 崎村健司, 西澤正豊, 小野寺理
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] ALS関連蛋白TDP-43の自己発現調節機能に関与するスプライシング因子の検討Splicing factors involved in an autoregulation of the ALS-associated protein TDP-43 (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑原美咲, 石原智彦, 志賀篤, 今野卓哉, 小山哲秀, 西澤正豊, 小野寺理
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Aberrant splicing of POLDIP3 gene in motor neuron with ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: A.SHIGA, T.ISHIHARA, A.MIYASHITA, T.KATO, M.KUWABARA, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, A.KAKITA, H.TAKAHASHI, M.NISHIZAWA, O.ONODERA
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington, D.C.
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Alteration of snRNAs in amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: T.ISHIHARA, A.SHIGA, A.KAKITA, A.YOKOSEKI, M.NISHIZAWA, H.TAKAHASHI, O.ONODERA
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington, D.C.
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Alteration of snRNAs in amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: T.ISHIHARA, A.SHIGA, A.KAKITA, A.YOKOSEKI, M.NISHIZAWA, H.TAKAHASHI, O.ONODERA
  • 学会等名: 6th Brain Research Conference : RNA-Binding Proteins in Neurological Disease
  • 発表場所: Washington, D.C.
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] Aberrant splicing of POLDIP3 gene in motor neuron with ALS (2011)
  • 著者名/発表者名: A.SHIGA, T.ISHIHARA, A.MIYASHITA, T.KATO, M.KUWABARA, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, A.KAKITA, H.TAKAHASHI, M.NISHIZAWA, O.ONODERA
  • 学会等名: 6th Brain Research Conference : RNA-Binding Proteins in Neurological Disease
  • 発表場所: Washington, D.C.
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] TDP-43 depletion causes splicing defects in the genes associated with endomembrane system. (2010)
  • 著者名/発表者名: A.SHIGA, T.ISHIHARA, A.MIYASHITA, M.YOKOO, Y.ARIIZUMI, A.YOKOSEKI, R.KUWANO, M.NISHIZAWA, O.ONODERA
  • 学会等名: Neuroscience 2010
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] ALS-TDP43の臨床と病理 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小野寺理
  • 学会等名: 第51回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] Alteration of snRNAs in Amyotrophic Lateral Sclerosis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T.Shiga, A.Kakita, A.Yokoseki, A.Nishizawa, M.Takahashi, H.Onodera, O
  • 学会等名: AAN 2010
  • 発表場所: Toronto
• [学会発表] Cytoplasmic C-Terminus TDP-43 Aggregate Leads to Increased Phosphorylation of Full-Length TDP-43 in Culture Cell (2010)
  • 著者名/発表者名: Ariizumi, Y.Ishihara, T.Yokoo, M.Shiga, A.Yokoseki, A.Onodera, O.Nishizawa, M
  • 学会等名: AAN 2010
  • 発表場所: Toronto