血管内皮細胞特異的に発現する受容体型チロシンホスファターゼによる腫瘍血管新生制御

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23112509
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2012年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 生体分子 / 蛋白質 / 癌 / 血管

研究実績の概要

研究代表者は、受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPが血管内皮細胞に特異的に発現し、血流により生じる力学的な刺激であるシェアストレス(SS)により、VE-PTPの局在が制御されると共に、SSによる血管内皮細胞の多様な機能制御に関与する可能性を見出している。本研究では、VE-PTPの生理機能とその作用機構の解析を行うことにより、腫瘍血管新生の新たな制御メカニズムを明らかにすると共に、VE-PTPを利用した新規のがん治療法の開発を目的とした。
前年度に引き続き、VE-PTPがSSにより、血管内皮細胞の下流に移動・局在する機構につき解析を行い、低分子量G蛋白質であるRacやRabの関与が示唆された。また、細胞外領域が、SSによるVE-PTPの細胞内移動に重要であることを見出した。VE-PTPノックダウンの系を確立し、VE-PTPがSSの下流に局在する分子のチロシンリン酸化レベルを制御する可能性を見出した。VE-PTP-floxマウスを作製し血管内皮細胞特異的にCre-ERT2リコンビナーゼを発現するマウスとの交配をすすめていたが、得られた後者のマウスではタモキシフェン誘導によるCreの発現が上手く機能しないため、この実験に関しては新たに別のCre-ERT2リコンビナーゼを発現するマウスを入手し研究を進めることとした。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Polymorphic Sirpa is the genetic determinant for NOD-based mouse lines to achieve efficient human cell engraftment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 8 ページ: 1316-1325
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-440354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine phosphorylation of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 20 and its functional roles (2013)
  • 著者名/発表者名: Daniwijaya EW
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T., Kusakari S., Sato-Hashimoto M., Hayashi Y., Kotani T., Murata Y., Okazawa H., Oldenborg P.-A., Kishi S., Matozaki T., and Ohnishi H.
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 121 号: 6 ページ: 891-902
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07748.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase shp1 promotes Th1 cell differentiation and induces autoimmunity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T., Saito Y., Kotani T., Okazawa H., Iwamura H., Sato-Hashimoto M., Kanazawa Y., Takahashi S., Hiromura K., Kusakari S.Kaneko Y., Murata Y., Ohnishi H., Nojima Y., Takagishi K., and Matozaki T.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 188 号: 11 ページ: 5397-5407
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103210
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHPS-1 deficiency induces robust neuroprotection against experimental stroke by attenuating oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Lu Y, Deng S, Zhang Y, Yang L, Guan Y, Matozaki T, Ohnishi H, Jiang H, Li H
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 122 号: 4 ページ: 834-43
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07818.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophages require Skap2 and Sirpα for integrin-stimulated cytoskeletal rearrangement (2012)
  • 著者名/発表者名: Alenghat FJ, Baca QJ, Rubin NT, Pao LI, Matozaki T, Lowell CA, Golan DE, Neel BG, Swanson KD
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 125 ページ: 5535-45
  • DOI: 10.1242/jcs.111260
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRPα controls the activity of the phagocyte NADPH oxidase by restricting the expression of gp91(phox) (2012)
  • 著者名/発表者名: van Beek EM, Zarate JA, van Bruggen R, Schornagel K, Tool AT, Matozaki T, Kraal G, Roos D, van den Berg TK
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 2 号: 4 ページ: 748-55
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.08.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] The absence of CD47 promotes nerve fiber growth from cultured ventral mesencephalic dopamine neurons (2012)
  • 著者名/発表者名: Marschinke F, Hashemian S, Matozaki T, Oldenborg PA, Strömberg I
  • 雑誌名: PLoSOne 巻: 7 号: 9 ページ: e45218-e45218
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0045218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothermia-dependent and -independent effects of forced swim on the phosphorylation states of signaling molecules in mouse hippocampus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications. 巻: 428 号: 4 ページ: 475-481
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal regulatory protein α regulates the homeostasis of T lymphocytes in the spleen (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M., Matozaki T., et al
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 187 ページ: 291-297
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRPα/CD172a regulates eosinophil homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Verjan Garcia N., Matozaki T., Miyasaka M., et al
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 187 ページ: 2268-2277
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD47-signal regulatory protein- (SIRPα) interactions form a barrier for antibody-mediated tumor cell destruction (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao X., Matozaki T., van den Berg T.K., et al
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 巻: 108 ページ: 18342-18347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Src family kinases : modulators of neurotransmitter receptor function and behavior (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, H., Matozaki T., et al
  • 雑誌名: Trends Neurosci. 巻: 34(Review) ページ: 629-637
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of intestinal immunity by the protein tyrosine phosphatase SAP-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata Y
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東京都・国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-08
• [学会発表] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東京都・国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-08
• [学会発表] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase Shp1 promotes Th1 cell diffierentiation and induces autoimmunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kotani T
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東京都・国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-08
• [学会発表] Tyrosine phosphorylation of CEACAM20 and its functional roles (2013)
  • 著者名/発表者名: Daniwijaya EW
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東京都・国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-08
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡県・福岡国際会議場 他
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] 脾臓T細胞の恒常性調節へのSIRPαの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本（佐藤）美穂
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡県・福岡国際会議場 他
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] Protein tyrosine phosphatases and the CD47-SIRPα System that mediates cell-to-cell communication (2012)
  • 著者名/発表者名: Matozaki T
  • 学会等名: The First Taiwan Phosphatase Conference
  • 発表場所: 台湾・国立成功大学（National Cheng Kung University）
  • 年月日: 2012-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of brain functions by a protein tyrosine phosphatase Shp2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S
  • 学会等名: International Synapse Research Workshop 2012
  • 発表場所: 愛知県・岡崎コンファレンスセンター
  • 年月日: 2012-11-08
• [学会発表] The phosphotyrosine Signaling and its Deregulation in Inflammation and Cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Matozaki T
  • 学会等名: 2nd Bandung Biomolecular Medicine Conference
  • 発表場所: インドネシア・パジャジャラン大学
  • 年月日: 2012-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of vascular endothelial protein tyrosine phosphatase (VE-PTP) in endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mantilidewi KI
  • 学会等名: 2nd Bandung Biomolecular Medicine Conference
  • 発表場所: インドネシア・パジャジャラン大学
  • 年月日: 2012-10-05
• [学会発表] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S
  • 学会等名: The 11th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry/ The 55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: 兵庫県・神戸国際会議場
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也
  • 学会等名: 第11回生体機能研究会
  • 発表場所: 神奈川県・箱根プリンスホテル・レイクサイドアネックスコテージ
  • 年月日: 2012-07-21
• [学会発表] 低温ストレスによる受容体型分子SIRPαのチロシンリン酸化誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也
  • 学会等名: 第３０回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 群馬県・伊香保 福一
  • 年月日: 2012-07-12
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的に発現する受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPの機能と腫瘍血管制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 的崎尚
  • 学会等名: がん微小環境ネットワークの統合的研究
  • 発表場所: 東京都・東京大学医学部
  • 年月日: 2012-07-06
• [学会発表] Importance of The Protein Tyrosine Phosphatase Shp1 In Dendritic Cells for Prevention of Th1 Cell Differentiation And Autoimmunity: A Potential Target for the Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T
  • 学会等名: EULAR2012（European League Against Rheumatism 2012）（欧州リウマチ学会議）
  • 発表場所: ドイツ・・ベルリン
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] 樹状細胞におけるチロシンホスファターゼＳｈｐ１の欠損は自己免疫疾患を誘導する (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T
  • 学会等名: 第５６回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京都・グランドプリンスホテル 新高輪
  • 年月日: 2012-04-27
• [学会発表] チロシンホスファターゼの機能と病態 (2012)
  • 著者名/発表者名: 的崎尚
  • 学会等名: 群馬大学・秋田大学連携グローバルCOEプログラム「生体調節シグナルの統合的研究」最終シンポジウム
  • 発表場所: 群馬大学アメニティーモール
  • 年月日: 2012-02-09
• [学会発表] 腸微絨毛特異的な発現を示す受容体型チロシンホスファターゼSAP-1による腸管免疫制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、的崎尚, 他
  • 学会等名: 第5回ブロテインホスファターゼ研究会学術集会大阪
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館
  • 年月日: 2012-01-19
• [学会発表] 成熟脳におけるShp2の生理機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、的崎尚, 他
  • 学会等名: 第5回プロテインホスファターゼ研究会学術集会大阪
  • 発表場所: 大阪大学銀杏会館
  • 年月日: 2012-01-19
• [学会発表] 蛋白質チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、的崎尚, 他
  • 学会等名: 第2回国際放射線神経生物学会大会
  • 発表場所: 群馬大学刀城会館
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] The R3 subtype of receptor-type protein tyrosine phosphatases : Expression, localization, and biological function (2011)
  • 著者名/発表者名: Matozaki, T.
  • 学会等名: The First Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatases
  • 発表場所: 基礎生物学研究所
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] Dendritic cell-specific depletion of protein tyrrosine phosphatase Shp1 promotes Th1 differentiation causes autoimmunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T., Matozaki, T., et al
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] A new phosphotyrosine signaling pathway related to autoimmune diseases and cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Matozaki, T.
  • 学会等名: 2nd International Joint Symposium Frontier In Biomedical Sciences : From Genes to Applications
  • 発表場所: Universitas Gadjah Mada
  • 年月日: 2011-11-18
• [学会発表] 樹状細胞のチロシンホスファターゼSHP-1は自己免疫疾患発症に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 金子哲也、的崎尚, 他
  • 学会等名: 第26回日本整形外科学会基礎技術集会
  • 発表場所: ベイシア文化ホール
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] Regulation by protein tyrosine phosphorylation of depression-like behavior (2011)
  • 著者名/発表者名: 大西浩史、的崎尚, 他
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 血管内皮細胞のシェストレス刺激応答におけるVE-PTPの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田陽二、的崎尚, 他
  • 学会等名: 群馬大学・秋田大学連携グローバルCOEプログラム「生体調節シグナルの統合的研究」第5回グローバルCOE若手研究者シンポジウム
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] チロシンホスファターゼSAP-1の機能と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡澤秀樹、的崎尚, 他
  • 学会等名: 第10回生体機能研究会
  • 発表場所: 清流の郷ブルーヴィラあなぶき
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] チロシンホスファターゼの機能と病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 的崎尚
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部第77回例会・シンポジウム
  • 発表場所: 東北大学さくらホール
  • 年月日: 2011-07-21
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/index.html