新規時計機能欠損マウスを用いた生物時計の階層性とリズム調整薬の探求

• 研究課題/領域番号: 23590107
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山口 賀章 京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30467427)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 視交叉上核 / 概日時計 / 時計遺伝子 / 時差 / バソプレッシン / 遺伝子改変マウス / 概日リズム / 組織特異的ノックアウト / サーカディアンリズム / 生物時計 / 組織特異的Cre / リズム異常

研究概要

時差症状は、体内時計と外界時計の位相の乖離により生じる。私達は、バソプレッシン(AVP)受容体であるV1aおよびV1bを共に欠損したマウス(V1aV1bDKOマウス)では、時差環境下でも行動や時計遺伝子発現のリズムが即座に再同調し、時差症状を示さないことを見出した。視交叉上核（SCN）の切片培養を用いた検討から、V1aとV1bを介した神経細胞間結合は、外界からのリズム撹乱因子に対して抵抗性を持つと考えられた。野生型マウスのSCNにV1aおよびV1bの拮抗剤を投与すると時差症状が改善された。従って、AVPシグナルの阻害剤が時差やシフトワークに起因する病態に対する治療薬として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Mice Genetically Deficient in Vasopressin V1a and V1b Receptors Are Resistant to Jet Lag (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Suzuki T, Mizoro Y, Kori H, Okada K, Chen Y, Fustin JM, Yamazaki F, Mizuguchi N, Zhang J, Dong X, Tsujimoto G, Okuno Y, Doi M, Okamura H
  • 雑誌名: Science 巻: 342 号: 6154 ページ: 85-90
  • DOI: 10.1126/science.1238599
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA-methylation-dependent RNA processing controls the speed of the circadian clock (2013)
  • 著者名/発表者名: Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hayashi H, Nishimura S, Yoshida M, Isagawa T, Suimye-Morioka M, Kakeya H, Manabe I, Okamura H
  • 雑誌名: Cell 巻: 155 号: 4 ページ: 793-806
  • DOI: 10.1016/j.cell.2013.10.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【ライフサイエンス新着論文レビューFIRST AUTHOR'S】バソプレッシン受容体V1aおよびV1bを欠損したマウスは時差症状を示さない (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 鈴木暢, 岡村均
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/7777
  • 査読あり
• [雑誌論文] 視交叉上核 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 岡村均
  • 雑誌名: 脳科学辞典
  • URL: http://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E8%A6%96%E4%BA%A4%E5%8F%89%E4%B8%8A%E6%A0%B8&oldid=21150
• [雑誌論文] Circadian regulation of intracellular G-protein signalling mediates inter cellular synchrony and rhythmicity in the suprachiasmatic nucleus (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Doi, A.Ishida, A.Miyake, M.Sato, R.Komatsu, F.Yamazaki, I.Kimura, S.Tsuchiya, H.Kori, K.Seo, Y.Yamaguchi, M.Matsuo, J-M.Fustin, R.Tanaka, Y.Santo, H.Yamada, Y.Takahashi, M.Araki, K.Nakao, S.Aizawa, M.Kobayashi, K.Obrietan, G.Tsujimoto, H.Okamura
  • 雑誌名: Nature communication 巻: Vol.2 article#327 号: 1 ページ: 327-327
  • DOI: 10.1038/ncomms1316
  • NAID: 120003056234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accurate Determination of S-Phase Fraction in Proliferative Cells by Dual Fluorescence and Peroxidase Immunohistochemistry with 5-Bromo-2'-Deoxyuridine (BrdU) and Ki67 Antibodies (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Tainaka M, Ota T, Mizuguchi N, Kato H, Urabe S, Chen Y, Fustin JM, Yamaguchi Y, Doi M, Hamada S, Okamura H
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 59 号: 8 ページ: 791-798
  • DOI: 10.1369/0022155411411090
  • NAID: 120004945144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transportin 1 in the mouse brain : appearance in regions of neurogenesis, cerebrospinal fluid production/sensing, and circadian clock., 519 : 1770-1780, 2011 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato M; Okamura H
  • 雑誌名: Journal of Comparative Neurology 巻: 519 号: 9 ページ: 1770-1780
  • DOI: 10.1002/cne.22600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypertension due to loss of clock : novel insight from the molecular analysis of cry1/cry2-deleted mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamura H, Doi M, Yamaguchi Y, Fustin JM
  • 雑誌名: Current hypertension reports 巻: 13 号: 2 ページ: 103-108
  • DOI: 10.1007/s11906-011-0181-3
  • 査読あり
• [学会発表] 時差消失マウスを用いた時差の分子機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第20回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 近畿大学、シンポジウム
  • 年月日: 2013-11-09
• [学会発表] 視交叉上核の外的撹乱因子に対する抵抗性と時差 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、溝曽路祥孝、郡宏、鈴木暢、岡村均
  • 学会等名: 第20回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 近畿大学、ポスター
  • 年月日: 2013-11-09
• [学会発表] Molecular, cellular, and physiological dynamics under experimental jet lag (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamaguchi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: XIII Congress of the European Biological Rhythms Society、Munich
  • 発表場所: Germany、ポスター
  • 年月日: 2013-08-19
• [学会発表] 急性概日リズム睡眠障害である時差症候群の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、シンポジウム
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] Molecular, cellular, and physiological dynamics under experimental jet lag (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamaguchi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: XIII Congress of the European Biological Rhythms Society
  • 発表場所: Munich, Germany
• [学会発表] 急性概日リズム睡眠障害である時差症候群の分子機構 Molecular basis of jet-lag syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、岡村 均
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会 Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] 時差消失マウスの分子機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、岡村 均
  • 学会等名: 第20回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 近畿大学東大阪キャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] 視交叉上核の外的撹乱因子に対する抵抗性と時差 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、溝曽路 祥孝、郡 宏、鈴木 暢、岡村 均
  • 学会等名: 第20回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 近畿大学東大阪キャンパス
• [学会発表] 急性概日リズム睡眠障害である時差症候群の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、岡村 均
  • 学会等名: 第36回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 （京都府）
• [学会発表] 時差モデルの分子解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、シンポジウム
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 時差モデルの分子解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、岡村 均
  • 学会等名: 第35回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 （愛知県）
• [図書] 【最新臨床睡眠学-睡眠障害の基礎と臨床-】神経インパルスからホルモンへの時間変換機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 岡村均
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 【代謝内分泌神経ネットワーク】生物時計と臓器ネットワーク:時差の体内機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 岡村均
  • 出版者: BIO Clinica
• [図書] 最新臨床睡眠学-睡眠障害の基礎と臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 岡村 均
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 代謝内分泌神経ネットワーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 岡村 均
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 最新臨床睡眠学-睡眠障害の基礎と臨床-神経インパルスからホルモンへの時間変換機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、岡村 均
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 【ナノバイオ技術と最新創薬応用研究】(第1章)ナノバイオ創薬に向けたターゲットの探索と構造解析概日リズムの分子機構と創薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 岡村均
  • 出版者: 遺伝子医学MOOK
• [図書] 【睡眠と生活習慣病-基礎・臨床研究の最新知見-】時計遺伝子・概日リズム概日リズム発振の遺伝子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章, 岡村均
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 【睡眠と生活習慣病-基礎・臨床研究の最新知見-】 時計遺伝子・概日リズム 概日リズム発振の遺伝子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口 賀章、岡村 均
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/system-biology/
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムバイオロジー分野
• [備考] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムバイオロジー分野HP
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/system-biology/
• [産業財産権] 概日リズム調整 (2012)
  • 発明者名: 岡村均、山口賀章、辻本豪三
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-120083
  • 出願年月日: 2012-05-25
• [産業財産権] 概日リズム調整 (2012)
  • 発明者名: 岡村均、山口賀章
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-120083
  • 出願年月日: 2012-05-25