Ｒａｓ－Ｒａｆ結合阻害活性を有する抗がん剤の創製

• 研究課題/領域番号: 23590336
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 島 扶美 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60335445)
• 連携研究者: 田村 厚夫 神戸大学, 大学院理学研究科, 准教授 (90273797)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インシリコ / 創薬 / Ras癌遺伝子 / シグナル伝達 / がん / 低分子量G蛋白質

研究概要

rasがん遺伝子産物Rasは低分子量G蛋白質であり、多くの癌において活性化が認められることから、その機能を阻害する抗癌剤の開発が切望されている。我々は、GTP結合型Rasに特異的なポケット構造に基づいた大規模なスクリーニングを通じて、担がん動物において抗がん活性を示す複数の化合物群（Kobe0065ならびにその誘導体）の同定に成功した。これらの化合物は、Rasと標的蛋白質ならびに上流の調節因子との結合を阻害することでRasのシグナル伝達を阻害し、顕著な抗がん作用を示すことが明らかになった。さらに、これらの化合物は、市販の抗癌剤には認められない癌細胞の転移抑制作用を示すことも明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] rasがん遺伝子産物の新規立体構造情報を利用した分子標的がん治療薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 島扶美, 熊坂崇, 松本篤幸, 吉川陽子, 山本雅貴, 片岡徹
  • 雑誌名: 日本放射光学会誌放射光 巻: 27(1) ページ: 3-9
  • NAID: 40019965771
  • 査読あり
• [雑誌論文] rasがん遺伝子産物の新規立体構造情報を利用した分子標的がん治療薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 島扶美、熊坂崇、松本篤幸、吉川陽子、山本雅貴、片岡徹
  • 雑誌名: 日本放射光学会誌 放射光 巻: 27 ページ: 3-9
  • NAID: 40019965771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-based drug design of small-molecule Ras inhibitors having anti-tumor activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Kataoka, T
  • 雑誌名: SPring-8 Resear ch Frontiers 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico discovery of novel small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras-effector interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Yoshikawa, Y., Ye, M., Araki, M., Matsumoto, S., Liao, J., Hu, L., Sugimoto, T., Ijiri, Y., Takeda, A., Nishiyama, Y., Sato, C., Muraoka, S., Tamura, A., Osoda, T., Tsuda, K., Miyakawa, T., Fukunishi, H., Shimada, J., Kumasaka, T., Yamamoto, M., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110(20) ページ: 8182-8187
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico discovery of small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras-effector interaction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima F, Yoshikawa Y, Ye M, Araki M, Matsumoto S, Liao J, Hu L, Sugimoto T, Ijiri Y, Takeda A, Nishiyama Y, Sato C, Muraoka S, Tamura A, Osoda T, Tsuda KI, Miyakawa T, Fukunishi H, Shimada J, Kumasaka T, Yamamoto M, Kataoka T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 巻: 110 ページ: 8182-8187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-based drug design of small-molecule Ras inhibitors having anti-tumor activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F, and Kataoka, T.
  • 雑誌名: SPring-8 Research Frontiers 巻: in press
• [雑誌論文] Crystal structures of the state 1 conformations of the GTP-bound H-Ras protein and its oncogenic G12V and Q61L mutants (2012)
  • 著者名/発表者名: Muraoka S, Shima F, Araki M, Inoue T, Yoshimoto A, Ijiri Y, Seki N, Tamura A, Kumasaka T, Yamamoto M, Kataoka T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586 ページ: 1715-1718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structures of the state 1 conformations of the GTP-bound H-Ras protein and its oncogenic G12V and Q61L mutants (2012)
  • 著者名/発表者名: Muraoka et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: Vol. 586 ページ: 5715-5718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution Structure of the State 1 Conformer of GTP-bound H-Ras Protein and Distinct Dynamic Properties between the State 1 and State 2 Conformers (2011)
  • 著者名/発表者名: Araki, M., Shima, F., Yoshikawa, Y., Muraoka, S., Ijiri, Y., Nagahara, Y., Shirono, T., Kataoka, T., Tamura A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286 ページ: 39644-39653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution structure of the state 1 conformer of GTP-bound H-Ras protein and distinct dynamic properties between the state 1 and state 2 conformers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Araki et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: Vol. 286 ページ: 39644-39653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical Roles of Interactions Among Switch I-preceding Residues and Between Switch II and Its Neighboring alpha-helix on Conformational Dynamics of the GTP-bound Ras Family Small GTPases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: Vol. 286 ページ: 15403-15412
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of the mechani sm underlying the anti-metastatic action of R as inhibitors by using a lung metastatic mod el mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Osamu Takano, Yoko Yoshikawa, Fumi Shima, Tohru Kataoka
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] In silico discovery of novel Ras inhibitors that display anti-tumor activity by blocking the Ras-effector interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima F
  • 学会等名: WINPTech 2012
  • 発表場所: 神戸大学統合研究拠点(兵庫県)
  • 年月日: 2013-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of the mechanism underlying the anti-metastatic action of Ras inhibitors by using a lung metastatic model mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Osamu Takano,Yoko Yoshikawa,Fumi Shima,Tohru Kataoka.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] In silico discovery of novel Ras inhibitors that display anti-tumor activity by blocking the Ras-effector interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumi Shima
  • 学会等名: Workshop on Innovation and Pioneering Technology 2012
  • 発表場所: Intergraded Research Center of Kobe University
  • 招待講演
• [学会発表] Solution structure of the state 1 conformer of GTP-bound H-Ras protein and distinct dynamic properties between the state 1 and state 2 conformers (2012)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Shima F, Yoshikawa Y, Muraoka S, Ijiri Y, Nagahara Y, Shirono T, Tamura A, Kataoka T
  • 学会等名: Biophysical Society 56^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: Pos-L1 SAN DIEGO, CALIFORNIA, USA(ポスター)
• [学会発表] Solution structure of the state 1 conformer of GTP-bound H-Ras protein and distinct dynamic properties between the state 1 and state 2 conformers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Araki et al.
  • 学会等名: Biophysical Society 56th Annual Meeting
  • 発表場所: SAN DIEGO, CALIFORNIA, USA,
• [図書] Discovery of small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by in terfering with Ras•GTP-effector interaction.Inhibitors of the R as superfamily G-proteins (Tamanoi, F. and Der, C. J., eds. Elsevier) (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Yoshikawa, Y., Matsumoto, S., Kataoka, T.
  • 出版者: The Enzymes
• [図書] The Enzymes vol. 34, Inhibitors of the Ras superfamily G-proteins (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Yoshikawa, Y., Matsumoto, S., and Kataoka, T.
  • 総ページ数: 23
  • 出版者: Elsevier
• [備考] 所属研究科のホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/index.html
• [備考] 研究成果のハイライト記事
  • URL: http://www.nature.com/nrc/journal/v13/n6/full/nrc3533.html
• [備考]
  • URL: http://www.spring8.or.jp/ja/news_publications/press_release/2013/130430_2/
• [産業財産権] Ras機能阻害作用を有するチオキソチアゾリジン誘導体 (2012)
  • 発明者名: 片岡徹, 島扶美, 閨正博, 笹原大輔
  • 権利者名: 神戸大学, 神戸天然物化学株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-05-09
• [産業財産権] Ras部分ポリペプチド含有水溶液及び機能阻害剤のスクリーニング方法(Aqueous Solution Containing Partial Ras Polypeptide and Method For Screening Inhibitor of Ras Function) (2012)
  • 発明者名: 片岡徹, 島扶 美, 田村厚夫 , 荒木望嗣
  • 権利者名: 神戸大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-01-31
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶(MUTANT RAS POLYPEPTYDE CRYSTAL) (2012)
  • 発明者名: 片岡徹, 島扶美, 田村厚夫, 熊坂崇
  • 権利者名: 神戸大学, 高輝度光科学研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-01-12
• [産業財産権] Ras機能阻害作用を有するチオキソチアゾリジン誘導体 (2011)
  • 発明者名: 片岡徹, 島扶美, 閨正博, 笹原大輔
  • 権利者名: 神戸大学, 神戸天然物化学株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-105613
  • 出願年月日: 2011-05-10
  • 外国
• [産業財産権] Ras部分ポリペプチド含有水溶液及び機能阻害剤のスクリーニング方法(Aqueous Solution Containing Partial Ras Polypeptide and Method For Screening Inhibitor of Ras Function) (2011)
  • 発明者名: 片岡徹, 島扶 美, 田村厚夫 , 荒木望嗣
  • 権利者名: 神戸大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-023695
  • 出願年月日: 2011-02-07
  • 外国
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶(MUTANT RAS POLYPEPTYDE CRYSTAL) (2009)
  • 発明者名: 片岡徹, 島扶美, 田村厚夫, 熊坂崇
  • 権利者名: 神戸大学, 高輝度光科学研究センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2009-165717
  • 出願年月日: 2009-07-14
  • 外国