Ｃ型肝炎ウイルス感染による癌化誘導機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23590543
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: デン リン 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40437497)
• 研究分担者: 堀田 博 神戸大学, 大学院医学研究科, 教授 (40116249)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / 発癌 / NS5A / SMYD3 / AGR3 / 感染症 / 癌化 / Ｃ型肝炎ウイルス / シグナル

研究概要

本研究では、ヒストンメチル基転移酵素SMYD3と HCV NS5Aの相互作用について検討し、以下のことを明らかにした。NS5A一過性発現細胞、HCV全長レプリコン複製細胞及びHCV感染細胞のいずれにおいても、NS5Aは内在性SMYD3と結合する。NS5AはSMYD3と主に細胞質に共局在する。NS5AとSMYD3の相互作用により、タンパク質ジスルフィド異性化酵素ファミリータンパク質であるAGR3のプロモーター活性及びmRNAの発現が亢進する。以上の結果より、HCV NS5AはSMYD3と相互作用することによりAGR3発現上昇を引き起こし、肝細胞に機能的変化をもたらすことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Antiviral activity of extracts from Morinda citrifolia leaves and chlorophyll catabolites, pheophorbide a and pyropheophorbide a, against hepatitis C virus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ratnoglik SL, Aoki C, Sudarmono P, Komoto M, Deng L, Shoji I, Fuchino H, Kawahara N, Hotta H.
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 58 号: 3 ページ: 188-194
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-hepatitis C virus compounds obtained from Glycyrrhiza uralensis and other Glycyrrhiza species (2014)
  • 著者名/発表者名: Adianti M, Aoki C, Komoto M, Deng L, Shoji I, Wahyuni TS, Lusida MI, Soetjipto, Fuchino H, Kawahara N, Hotta H
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 58(3) 号: 3 ページ: 180-7
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiviral activities of Indonesian medicinal plants in the East Java region against hepatitis C virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wahyuni TS, Tumewu L, Permanasari AA, Apriani E, Adianti M, Rahman A, Widyawaruyanti A, Lusida MI, Fuad A, Soetjipto D, Nasronudin D, Fuchino H, Kawahara N, Shoji I, Deng L, Aoki C, Hotta H.
  • 雑誌名: Virology Journal 巻: 10 号: 1 ページ: 259-259
  • DOI: 10.1186/1743-422x-10-259
  • NAID: 120005705279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms of the core, NS3 and NS5A proteins of hepatitis C 1 virus genotype 1b associate with development of hepatocellular carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ahmed EL-Shamy
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - 号: 2 ページ: 555-563
  • DOI: 10.1002/hep.26205
  • 査読あり
• [雑誌論文] HCV NS5A protein containing potential ligands for both Src homology 2 and 3 domains enhances autophosphorylation of Src family kinase Fyn in B cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(10) 号: 10 ページ: e46634-e46634
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0046634
  • 査読あり
• [雑誌論文] NS5A sequence heterogeneity of hepatitis C virus genotype 4a predicts clinical outcome of pegylated-interferon-ribavirin therapy in Egyptian patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ahmed EL-Shamy
  • 雑誌名: Journal of Clinical Microbiology 巻: 50 号: 12 ページ: 3886-3892
  • DOI: 10.1128/jcm.02109-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus infection suppresses GLUT2 gene expression via downregulation of hepatocyte nuclear factor 1α. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui C
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 86 号: 23 ページ: 12903-12911
  • DOI: 10.1128/jvi.01418-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of response to pegylated interferon/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C genotype 1b and high viral load. (2012)
  • 著者名/発表者名: Soo Ryang Kim
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 47 号: 10 ページ: 1143-1151
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0578-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequence heterogeneity in NS5A of hepatitis C virus genotype 2a and 2b and clinical outcome of pegylated interferon/ribavirin therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: El-Shamy A., Shoji I, Kim SR, Imoto S, Deng L, Yoon S, Fujisawa T, Tani S, Yano Y, Seo Y, Azuma T, Hotta H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 55 号: 2 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0030513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of hepatitis C virus-induced glucose metabolic disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Shoji I, Deng L, Hotta H
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: 2 ページ: 278-278
  • DOI: 10.3389/fmicb.2011.00278
  • 査読あり
• [雑誌論文] A point mutation at Asn-534 that disrupts a conserved N-glycosylation motif of the E2 glycoprotein of hepatitis C virus markedly enhances the sensitivity to antibody neutralization (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasayama M., Shoji I., Ide Y-H., Deng L., Hotta H
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 84 号: 2 ページ: 229-234
  • DOI: 10.1002/jmv.22257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a recombinant reporter hepatitis C virus useful for the analyses of virus entry, intra-cellular replication and virion production (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Shoji I, Deng L, Aoki C, Ratnoglik SL, Wakita T, Hotta H
  • 雑誌名: Microbes Infect 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 69-78
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2011.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms of hepatitis C virus NS5A and core proteins and clinical outcome of pegylated interferon/ribavirin therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: El-Shamy A, Ide Y-H, Kim SR, Sasase N, Imoto S, Deng L, Shoji I, Hotta H
  • 雑誌名: Inervirology 巻: 55 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1159/000322219
  • 査読あり
• [雑誌論文] HCV NS5A protein containing potential ligands for both Src homology 2 and 3 domains enhances autophosphorylation of Src family kinase Fyn in B cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kenji Nakashima
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequence heterogeneity in NS5A of hepatitis C virus genotypes 2a and 2b and clinical outcome of pegylated-interferon/ribavirin therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ahmed EL-Shamy
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus Infection Promotes Hepatic Gluconeogenesis through an NS5A-Mediated, FoxO1-Dependent Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Deng, L.
  • 雑誌名: J.Virol. 巻: 85 号: 17 ページ: 8556-8568
  • DOI: 10.1128/jvi.00146-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential therapeutic application of intravenous bone marrow infusion in patients with alcoholic liver cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Okumoto K, Haga H, Nishise Y, Ishii R, Sato C, Watanabe H, Okada A, Ikeda M, Togashi H, Ishikawa T, Terai S, Sakaida I, Kawata S
  • 雑誌名: Stem Cells Dev 巻: 20 号: 6 ページ: 1503-1510
  • DOI: 10.1111/j.1348-0421.2011.00331.x
  • 査読あり
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染によるBax活性化の分子機序の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: DENG Lin,陳明、勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-11-12
• [学会発表] HCV upregulates Bim through ROS/JNK signaling pathway leading to Bax-mediated apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Ming Chen, Ikuo Shoji, Hak Hotta
  • 学会等名: 20th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2013-10-09
• [学会発表] HCV NS5A interacts with SMYD3 and upregulates SMYD3-mediated expression of AGR3 mRNA (2013)
  • 著者名/発表者名: Ming Chen, Xiang Gan, Lin Deng, Ikuo Shoji, Hak Hotta
  • 学会等名: 20th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 年月日: 2013-10-07
• [学会発表] HCV upregulates Bim through ROS/JNK signaling pathway leading to Bax-mediated apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Ming Chen, Ikuo Shoji, Hak Hotta
  • 学会等名: 20th Interantional Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
  • 発表場所: Melbourne, Australia
• [学会発表] HCV NS5A interacts with SMYD3 and upregulates SMYD3-mediated expression of AGR3 mRNA (2013)
  • 著者名/発表者名: Ming Chen, Xiang Gan, Lin Deng, Ikuo Shoji, Hak Hotta
  • 学会等名: 20th Interantional Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
  • 発表場所: Melbourne, Australia
• [学会発表] Ｃ型肝炎ウイルス感染によるBax活性化の分子機序の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng、陳 明、勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染によるBax活性化の分子機序の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: DENG Lin、勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第65回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-11-17
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染による転写因子FoxO1脱リン酸化の分子機序の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: DENG Lin、金子昌裕、河本真理、姜大鵬、勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-13
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS5A蛋白質の新規結合因子ヒストンメチル基転移酵素SMYD3の同定と機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 陳明、甘翔、DENG Lin、勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-13
• [学会発表] Identification and characterization of a novel NS5A-interacting protein, SMYD3 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ming Chen, Xiang Gan, Lin Deng, Ikuo Shoji, Hak Hotta
  • 学会等名: 19th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2012-10-07
• [学会発表] Up-regulation of MAPK phosphatase 3 is involved in HCV-induced suppression of FoxO1 phosphorylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Ming Chen, Dapeng Jiang, Ikuo Shoji, Hak Hotta
  • 学会等名: 19th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
  • 発表場所: Venice, Italy
  • 年月日: 2012-10-06
• [学会発表] Ｃ型肝炎ウイルス感染による転写因子FoxO1脱リン酸化の分子機序の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, 金子 昌裕、河本 真理、姜 大鵬、勝二 郁夫、堀田 博
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS5Aの新規結合タンパク質であるヒストンメチル基転移酵素SMYD3の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 甘翔、DENG Lin、陳明、井出良浩、勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第64回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 大阪府堺市
  • 年月日: 2011-11-19
• [学会発表] Molecular mechanisms involved in HCV infection-induced hepatic gluconeogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Ikuo Shoji, Wataru Ogawa, Shusaku Kaneda, Tomoyoshi Soga, Da-peng Jiang, Yoshi-Hiro Ide, Hak Hotta
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Hepatitis C Virus Infection Promotes Hepatic Gluconeogenesis through an NS5A-Mediated, FoxO1-Dependent Pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Ikuo Shoji, Wataru Ogawa, Shusaku Kaneda, Tomoyoshi Soga, Da-peng Jiang, Yoshi-Hiro Ide, Hak Hotta
  • 学会等名: 18th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2011-09-10
• [学会発表] C型肝炎ウイルスは酸化ストレスを介して糖新生を亢進し糖尿病発症に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: DENG Lin、勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS5Aの新規結合タンパク質であるヒストンメチル基転移酵素SMYD3の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng
  • 学会等名: 第64回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 大阪府 堺市
• [学会発表] Ｃ型肝炎ウイルス感染によるBax活性化の分子機序の解析
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, 勝二郁夫、堀田博
  • 学会等名: 第65回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 神戸
• [備考] 第47回日本肝臓学会総会優秀演題賞受賞
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/info/2011/deng_110607.html
• [備考] 社団法人日本肝臓学会第10回MSD Award 2011受賞
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/info/2011/deng_111101.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/micro/
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科微生物学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/micro/
• [備考] 第47回日本肝臓学会総会優秀演題賞受賞
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/info/2011/deng_111101.html
• [備考] 社団法人日本肝臓学会第10回MSD Award 2011受賞
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/info/2011/deng_110607.html