細胞保護的ミクログリアの選別・機能解析と神経疾患治療への発展

• 研究課題/領域番号: 24590321
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 秀 和泉 広島大学, 医歯薬保建学研究院(医), 助教 (20253073)
• 研究分担者: 酒井 規雄 広島大学, 大学院医歯薬保建学研究院, 教授 (70263407)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ミクログリア / トル様受容体4 / 生存 / 死細胞貪食 / 神経保護 / ATP / TLR4 / Toll様受容体4

研究成果の概要

ラット初代培養ミクログリアはトル様受容体4活性化により速やかに細胞死を起こすが、その中に長期にわたり生存する細胞が現れる。本研究ではこの生存ミクログリアに注目し、長期生存の機序としてGM-CSFの自己分泌を介したメカニズムを明らかにした。さらに、P2Y2受容体、アデノシンA2a受容体の発現誘導を介して死細胞貪食・抗炎症性機能を獲得すること、さらにアクチビンなどの神経保護因子の産生を介して神経保護作用を発揮することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Developmental expression of GPR3 in rodent cerebellar granule neurons is associated with cell survival and protects neurons from various apoptotic stimuli. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Miyagi T, Dohi E, Seki T, Hide I, Sotomaru Y, Saeki Y, Chiocca AE, Matsumoto M, Sakai N
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 巻: 68 ページ: 215-227
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deregulation of the actin cytoskeleton and macropinocytosis in response to phorbol ester by the mutant protein kinase C gamma that causes spinocerebellar ataxia type 14. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Seki T, Yamamoto H, Adachi N, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
  • 雑誌名: Front Physiol. 巻: 5 ページ: 126-126
  • DOI: 10.3389/fphys.2014.00126
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutant gammaPKC that causes spinocerebellar ataxia type 14 upregulates Hsp70, which protects cells from the mutant's cytotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, K., Seki, T., Onji, T., Adachi, N., Tanaka, S., Hide, I., Saito, N., Sakai, N.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 440 号: 1 ページ: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the Chemical Chaperone 4-Phenylbutylate on the Function of the Serotonin Transporter (SERT) Expressed in COS-7 Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, M., Yamamoto, H., Miyagi, T., Seki, T., Tanaka, S., Hide, I., Sakai, N.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 122 号: 2 ページ: 71-83
  • DOI: 10.1254/jphs.12194FP
  • NAID: 10031185399
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Exposure of RN46A Cells Expressing Serotonin Transporter (SERT) to a cAMP Analog Up-regulates SERT Activity and Is Accompanied by Neural Differentiation of the Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 121 号: 1 ページ: 25-38
  • DOI: 10.1254/jphs.12229FP
  • NAID: 10031147584
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the chemical chaperone 4-phenylbutylate on the function of the serotonin transporter (SERT) expressed in COS-7 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara, M., Yamamoto, H., Hide, I., Sakai, N., et al
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: in press
  • NAID: 10031185399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a novel fluorescence-based method to evaluate chaperone-mediate autophagy in a singlz neuron (2011)
  • 著者名/発表者名: Seki, T., Ki Y., Tanaka, S., Dohi, E., Onji, T., Yamamoto, K., Seki T, Yoshino KI, Tanaka S, Dohi E, Onji T, Yamamoto K, Hide, I., Sakai, N. et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 2 ページ: e31232-e31232
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0031232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic stress activates chaperone-mediated autophagy and modulates neuronal cell survival (2011)
  • 著者名/発表者名: Dohi, E., Tanaka, S., Seki, T, m Miyagi, T., Hide, I., Sakai, N. et al.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 60 号: 4 ページ: 431-442
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2012.01.020
  • 査読あり
• [学会発表] Neuronal expression of GPR3 in rodent brain is associated with cell survival (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Tanaka, Tatsuhiro Miyagi, Izumi Hide, Toshihiko Shirafuji, Norio Sakai
  • 学会等名: 米国神経科学学会（Neuroscience 2014）
  • 発表場所: Washington D.C. (USA)
  • 年月日: 2015-11-15 – 2015-11-19
• [学会発表] 虚血脳において神経細胞生存に関連するG蛋白共役型受容体GPR3 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、宮城達博、土肥栄祐、秀 和泉、佐伯嘉修、Antonio Chiocca、松本昌泰、酒井規雄
  • 学会等名: 第40回脳卒中学会総会
  • 発表場所: 広島リーガロイヤルホテル（広島市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-29
• [学会発表] TLR4活性化ミクログリアはGM-CSFシグナルを上方制御しその生存を維持する (2015)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美、秀 和泉、白榊 紘子、柳瀬雄輝、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] シグマ受容体リガンドのセロトニントランスポーター取り込み活性に対する影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅野昌也、臼杵直人、山本 光、秀 和泉、田中 茂、白藤俊彦、酒井規雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Mechanism of TLR4-mediated survival of microglia: Roles of GM-CSF self-production and the activation of JAK2/STAT5 signaling pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Kamigaki, Izumi Hide, Yuhki Yanase, Shigeru Tanaka, Toshihiko Shirafuji, Michihiro Hide, Norio Sakai
  • 学会等名: 米国神経科学学会（Neuroscience 2014）
  • 発表場所: Washington D.C. (USA)
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] The subcellular localization and local function of Gs-linked receptor GPR3 in neuronal cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhiro Miyagi, Shigeru Tanaka, Izumi Hide, Toshihiko Shirafuji, Norio Sakai
  • 学会等名: 米国神経科学学会（Neuroscience 2014）
  • 発表場所: Washington D.C. (USA)
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] 小脳顆粒神経細胞における恒常的Gs活性型GPR3の局在と機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮城達博、田中 茂、秀 和泉、白藤俊彦、酒井規雄
  • 学会等名: 第126回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 和歌山県JAビル（和歌山市）
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] GM-CSF自己産生とJAK2/STAT5シグナル伝達がTLR4活性化ミクログリアの生存に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美、秀 和泉、柳瀬雄輝、白榊 紘子、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 奈良県文化会館・奈良県新講堂（奈良市）
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] TLR4活性化ミクログリアはGM-CSFの自己産生とJAK2/STAT5シグナル伝達を介して生存を維持する (2014)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美、秀 和泉、柳瀬雄輝、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター(岡山市）
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] TLR4を介したアデノシンA2a受容体活性化によるミクログリア機能の調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 秀 和泉、神垣真由美、 柳瀬雄輝、関 貴弘、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] TLR4活性化によるミクログリアの生存維持にGM-CSF自己産生とGM-CSF受容体の情報制御が関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美、秀 和泉、柳瀬雄輝、関 貴弘、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] GPR3は様々なアポトーシス誘導刺激に対し神経保護的に作用する (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中 茂、宮城達博、秀 和泉、白藤俊彦、E. Antonio Chiocca、酒井規雄
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] 神経細胞における恒常性Gs活性化受容体GPR3の細胞内局在と機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮城達博、田中 茂、秀 和泉、白藤俊彦、酒井規雄
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] TLR4活性化によるミクログリアの生存維持にGM-CSF自己産生とTNF/TNFR2シグナルが関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美、秀 和泉、柳瀬雄輝、関 貴弘、田中 茂、白藤俊彦、秀 道広、酒井規雄
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] 中枢神経系における恒常的Gs活性型受容体GPR3の局在と機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮城達博、田中 茂、秀 和泉、関 貴弘、酒井規雄
  • 学会等名: 第54回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
• [学会発表] GPR3 protects neurons from apoptosis via phosphatidylinositol 3-kinase and mitogen-activated protein kinase signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka,S., Miyagi, T., Hide,I., Seki, T., Sakai, N.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego (USA)
• [学会発表] Decreased expression of lysosomal-associated membrane protein type 2A is possibly associated with neuronal death following brain ischemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Dohi, E., Tanaka, S., Seki, T., Hide, I., Matsumoto, M., Sakai, N.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego (USA)
• [学会発表] Toll様受容体４活性化により生存するミクログリアは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を自己誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 神垣真由美 秀 和泉 酒井規雄 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] GPR3を介した突起伸長にGbetagannmaを介する経路が部分的に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 宮城達博 秀 和泉 酒井規雄 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] Toll-like receptor 4 activation promotes survival and phagocytic clearance in microglia: possible involvement of purinergic receptors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hide, I. Harada, K. Yanase, Y. Seki, T. Tanaka, S. Sakai, N.
  • 学会等名: Purine 2012 (International symposium of purinergic signalling in new strategy of drug discovery)
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] 低酸素ストレスにより活性化されるシャペロン介在性オートファジーの細胞保護効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 土肥栄佑 田中茂 秀 和泉 酒井規雄 他
  • 学会等名: 第121回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島市
• [学会発表] 神経細胞株SH-SY 5Y細胞におけるニコチン誘発性PKCトランスロケーションの観察 (2012)
  • 著者名/発表者名: 酒井規雄 宮原岳史 秀 和泉 田中茂 他
  • 学会等名: 第16回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] GPR3依存的な神経突起伸長にPI3キナーゼ、MAPキナーゼの活性化が寄与する。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 宮城達博 秀 和泉 酒井規雄 他
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋市
• [学会発表] Enhanced survival and phagocyticactivity by Toll-like receptor 4 activation in rat microglia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hide, I. Yanase, Y Sakai, N. et al
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] GPR3 protects neurons from apoptosis under the hypoxic condition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Miyagi, M Hide, I. Sakai, N. et al
  • 学会等名: 第55回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Long-term exposure of cAMP analogue up-regulates the function of serotonin transporter (SERT) in RN46A cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H. Tanaka, S. Sakai, N.
  • 学会等名: Neuroscience 2012 (Annual meeting of society for neuroscience)
  • 発表場所: New Orleans (USA)
• [学会発表] Time dependent alternations of lysosomal-associated membrane protein type 2A in rodent brain following cerebral ischemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dohi, E. Tanaka, S. Sakai, N et al
  • 学会等名: Neuroscience 2012 (Annual meeting of society for neuroscience)
  • 発表場所: New Orleans (USA)
• [学会発表] Phosphatidylinositol 3-Kinase and mitogen-activated protein-kinase signaling pathway play a role in the GPR3-mediated neurite outgrowth. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. Miyagi, T. Sakai, N. et al
  • 学会等名: Neuroscience 2012 (Annual meeting of society for neuroscience)
  • 発表場所: New Orleans (USA)
• [学会発表] 虚血脳におけるシャペロン介在性オートファジーの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中茂 松本昌泰 酒井規雄 他
  • 学会等名: 第24回日本脳循環代謝学会総会
  • 発表場所: 広島市
• [学会発表] ミクログリアの死細胞貪食におけるP2Y２受容体の役割
  • 著者名/発表者名: 秀 和泉 神垣真由美 酒井規雄 他
  • 学会等名: 第122回薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 豊中市