早期生殖能力減退マウスの分子内分泌学的解析と家畜育種マーカーへの応用

• 研究課題/領域番号: 24688028
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 応用動物科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 島田 昌之 広島大学, 生物圏科学研究科, 准教授 (20314742)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 26,910千円 (直接経費: 20,700千円、間接経費: 6,210千円); 2014年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円); 2013年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2012年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: 生殖 / 受精 / 卵巣 / 精巣 / ライディッヒ細胞 / 顆粒膜細胞 / 局所性成長因子 / 卵 / 成長因子 / 遺伝子改変マウス / 卵成熟 / 排卵 / 卵丘細胞 / 精子形成 / シグナル伝達経路 / レチノイン酸代謝

研究成果の概要

顆粒膜細胞/ライディッヒ細胞特異的Nrg1欠損マウスの解析を行った．雌では，NRG1は卵丘細胞におけるCa2+流入を抑制することで，遺伝子発現と細胞間結合様式を制御していることを見出した．この両者により，卵の成熟時間が排卵されるタイミングに同調され，排卵直後が最適受精タイミングとなっていることが初めて明らかとなった．雄においては，乳児期におけるNRG1がライディッヒ細胞の増殖に必須であり，これが成獣におけるアンドロゲン産生能を決定し，充分なアンドロゲン産生が精子形成のみでなく生殖行動をも担保することが明らかとなった．
以上の結果から，NRG1が雌雄成獣の生殖能力決定因子であることが示された．

研究成果

• [国際共同研究] Baylor College of Medicine(米国)
• [雑誌論文] De novo-synthesized retinoic acid in ovarian antral follicles enhances FSH-mediated ovarian follicular cell differentiation and female fertility (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimada M
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: in press 号: 5 ページ: 2160-2172
  • DOI: 10.1210/en.2015-2064
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of epidermal growth factor (EGF)-like factor in the ovulation process (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Shimada , Takashi Umehara, Yumi Hoshino
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 15 号: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1007/s12522-016-0236-x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The lncRNA Neat1 is required for corpus luteum formation and the establishment of pregnancy in a subpopulation of mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Shimada M, Yanaka K, Mito M, Arai T, Takahashi E, Fujita Y, Fujimori T, Standaert L, Marine JC, Hirose T.
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 23 ページ: 4618-27
  • DOI: 10.1242/dev.110544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted disruption of Nrg1 in granulosa cells alters the temporal progression of oocyte maturation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawashima et al
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 28 号: 5 ページ: 706-721
  • DOI: 10.1210/me.2013-1316
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein kinase C (PKC) increases TACE/ADAM17 enzyme activity in porcine ovarian somatic cells, which is essential for granulosa cell luteinization and oocyte maturation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Okamoto M, Ikeda M, Okamoto A, Sakai M, Gunji Y, Nishimura R, Hishinuma M, Shimada M
  • 雑誌名: Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 155 号: 3 ページ: 1080-1090
  • DOI: 10.1210/en.2013-1655
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Expression and Roles of Semaphorin Type 3C in Granulosa Cells during The Luteinization Process (2014)
  • 著者名/発表者名: Okabe A, Hiramatsu R, Umehara T, Fujita Y, Shimada M.
  • 雑誌名: 日本哺乳動物卵子学会誌 巻: 31 号: 1 ページ: 31-39
  • DOI: 10.1274/jmor.31.31
  • NAID: 130004436880
  • ISSN: 1341-7738, 1347-5878
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression and roles of semaphorin type 3C in granulosa cells dureing the luteinization process (2014)
  • 著者名/発表者名: Okabe A, Hiramatsu R, Umehara T, Fujita Y, Shimada M
  • 雑誌名: Journal of Mammlian Ova Research 巻: 31 ページ: 31-39
  • NAID: 130004436880
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen/Androgen receptor pathway regulates expression of the genes for cyclooxygenase-2 and amphiregulin in periovulatory granulosa cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yazawa, T.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 369 号: 1-2 ページ: 42-51
  • DOI: 10.1016/j.mce.2013.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Release of EGF Domain from EGF-like Factors by a Specific Cleavage Enzyme Activates the EGFR-MAPK3/1 Pathway in Both Granulosa Cells and Cumulus Cells During the Ovulation Process (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita & Shimada
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 58 号: 5 ページ: 510-514
  • DOI: 10.1262/jrd.2012-056
  • NAID: 10031123293
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-bacterial factors secreted from cumulus cells of ovulated COCs enhance sperm capacitation during in vitro fertilization. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada, et al.
  • 雑誌名: Am. J. Reprod. Immunol. 巻: 69 号: 2 ページ: 168-179
  • DOI: 10.1111/aji.12024
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGF-like factors induce expansion of the cumulus cell-oocyte complexes by activating calpain-mediated cell movement. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153 号: 8 ページ: 3949-3959
  • DOI: 10.1210/en.2012-1059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin and its receptors modulate granulosa cell and cumulus cell functions, fertility, and early embryo development in the mouse and human. (2012)
  • 著者名/発表者名: Richards, et al.
  • 雑誌名: Fertil. Steril. 巻: 98 号: 2 ページ: 471-479
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.04.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous acetaldehyde toxicity during antral follicular development in the mouse ovary (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai, et al
  • 雑誌名: Reproductive Toxicology 巻: (In press) 号: 3 ページ: 322-330
  • DOI: 10.1016/j.reprotox.2012.01.001
  • 査読あり
• [学会発表] 採卵時に未成熟であった卵を如何に臨床に用いるか？ (2016)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本生殖再生医学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 精子の免疫能と耐凍能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本がん生殖学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2016-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] 受精に関わる免疫機能の解明とそれを利用した繁殖技術の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本生殖工学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] 加齢に伴う卵巣機能低下が及ぼす卵成熟への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本受精着床学会学術集会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] The innate immune functions of male and female germ cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本繁殖生物学会学術集会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2015-09-15
• [学会発表] The dramatic changes cumulus cell functions during ovulation process impact meiotic progression and fertilization ability of oocyte (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada M
  • 学会等名: 14th International Symposium of Immunology of Reproduction,
  • 発表場所: Varna, Bulgaria
  • 年月日: 2015-06-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 顆粒膜細胞が分泌する局所因子による卵丘細胞の機能的変化と卵成熟制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本生殖医学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-17
  • 招待講演
• [学会発表] Cumulus cells are essential mediators of LH induced ovulation stimuli from granulosa cells to the oocyte. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada M.
  • 学会等名: 3ed World Congress of Reproductive Biology,
  • 招待講演
• [学会発表] 1.遺伝子改変（欠損）マウスの解析から体外成熟培養，体外受精系を考える (2014)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本卵子学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of cumulus cells in meiotic resumption and oocyte maturation (2013)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: International Ovarina Conference, 2013
  • 発表場所: Taipei・Taiwan(招待講演)
  • 年月日: 2013-03-10
• [学会発表] 卵胞発育・成熟機構の解明による良好成熟卵を得るIVM法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下泰尚
  • 学会等名: 日本生殖再生医学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2013-03-10
• [学会発表] 顆粒膜細胞特異的Nrg1遺伝子欠損雌マウスの卵減数分裂進行速度の変化と自発的活性化により, 産子数が減少する (2012)
  • 著者名/発表者名: 川島一公
  • 学会等名: 日本生殖内分泌学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] 顆粒膜細胞におけるFocal adhesion kinase(FAK)の活性化機構とその黄体化に果たす役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 友田善憲
  • 学会等名: 日本繁殖生物学会
  • 発表場所: つくば市
  • 年月日: 2012-09-07
• [学会発表] ライディッヒ細胞特異的Neuregulin1欠損マウスにおける精子形成不全 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川島一公
  • 学会等名: 日本受精着床学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] 精子処理時に産生される内毒素とART成績の関係, その影響を抑制するための精子処理法の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田陽子
  • 学会等名: 日本受精着床学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] 内莢膜細胞および顆粒膜細胞におけるレチノイン酸合成経路が卵胞発育と成熟に及ぼす役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川合智子
  • 学会等名: 日本受精着床学会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] 成熟卵のクオリティーと卵丘細胞の機能変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本受精着床学会
  • 発表場所: 大阪市(招待講演)
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] ICSI25時間後におけるヒト受精卵の発生ステージと胚移植成績との関係 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田千秋
  • 学会等名: 日本哺乳動物卵子学会
  • 発表場所: 吹田市
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] 浸透圧とグリセロール濃度に着目した凍結法と細胞膜を保護する融解法を用いたヒト凍結融解精子の運動性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田陽子
  • 学会等名: 日本哺乳動物卵子学会
  • 発表場所: 吹田市
  • 年月日: 2012-05-26
• [学会発表] The immune cell-like functions of cumulus cells during ovulation and fertilization process
  • 著者名/発表者名: Masayuki Shimada
  • 学会等名: International Congress of Reproductive Immunology
  • 発表場所: Boston, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Targeted disruption of neuregulin 1 in granulosa cells reveals an important role in oocyte maturation in vivo
  • 著者名/発表者名: Masayuki Shimada
  • 学会等名: Annual Meeting of Society for the Study of Reproduction
  • 発表場所: Montriol, Canada
• [学会発表] 新たな顆粒膜細胞の分泌因子NRG1の卵成熟に果たす役割
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 二つの意味の卵の老化と卵巣の老化
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本抗加齢医学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 排卵期の卵丘細胞で活性化するCalpain 2－その活性化機構と排卵，卵成熟への役割－
  • 著者名/発表者名: 島田昌之
  • 学会等名: 日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [図書] Knobil and Neill’s Physiology of Reproduction 4th Edition (2014)
  • 著者名/発表者名: Richards JS, Liu Z, Shimada M
  • 総ページ数: 2503
  • 出版者: Academic Press
• [図書] Oocyte Physiology and Development in Domestic Animals (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Shimada
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: Wiley
• [備考] 広島大学畜産学研究拠点
  • URL: http://www.rcas.hiroshima-u.ac.jp/
• [備考]