| 研究領域 | 生命応答を制御する脂質マシナリー |
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| 研究課題/領域番号 |
25116701
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
木原 章雄 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (50333620)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2014年度)
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| 配分額 *注記 |
14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
2014年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2013年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
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| キーワード | 脂質 / スフィンゴ脂質 / スフィンゴシン1-リン酸 / アルデヒドデヒドロゲナーゼ / 皮膚疾患 / 神経疾患 / シェーグレン・ラルソン症候群 / 脂質メディエーター / 代謝異常症 / 生体膜 / 脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼ / グリセロリン脂質 |
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| 研究実績の概要 |
スフィンゴ脂質の細胞内量は合成と分解のバランスによって維持されており，その破綻は様々な組織・細胞機能低下や疾患を引き起こす。スフィンゴシン1-リン酸（S1P）は脂質メディエーターとしての役割を持つが，スフィンゴ脂質の長鎖塩基部分（スフィンゴシン）の分解経路における代謝中間体としても重要である。我々はこれまでにS1Pの代謝経路の解明とその過程で働く遺伝子群の同定を行ってきた。同定した遺伝子の中には脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼALDH3A2が含まれ，この遺伝子変異は皮膚神経疾患であるシェーグレン・ラルソン症候群（SLS）を引き起こすことが知られている。
本研究では，Aldh3a2ノックアウトマウスの解析を通じて，SLS発症の分子メカニズムの解明を試みた。Aldh3a2ノックアウトマウスではSLSで見られるような明らかな皮膚表現型が観察されなかった。この原因としてアルデヒドデヒドロゲナーゼであるALDH3B2がヒトでは機能せず，マウスにおいてのみ機能し，皮膚で活性を持つためであることを見出した。また，マウスALDH3B2はC末端領域のトリプトファン残基と脂質修飾により，脂肪滴に局在することも明らかにした。Aldh3a2ノックアウトマウスの表皮を電子顕微鏡によって詳細に調べたところ，基底層のケラチノサイト間の細胞間隙が広がっている様子が観察された。また，ケラチノサイトの細胞増殖と酸化ストレスが亢進していることも明らかとなった。脳白質と脊髄の電子顕微鏡観察では，有髄神経の軸索の直径が低下するといった異常が見られた。
フィトスフィンゴシンは4位に水酸基を持つ長鎖塩基である。我々はこの代謝過程に働く因子としてMpo1を同定した。細胞を用いた解析とin vitroでの解析からMpo1はフィトスフィンゴシン代謝産物である2-ヒドロキシパルミチン酸以降の代謝に関与することが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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