慢性皮膚粘膜カンジダ症の疾患モデルマウスの作成と治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 25670477
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 岡田 賢 広島大学, 大学病院, 病院助教 (80457241)
• 研究分担者: 津村 弥来 広島大学, 医師薬保健学研究院, 研究員 (80646274)
• 連携研究者: 小原 收 公益財団法人かずさDNA研究所, ヒトゲノム研究部, 研究室長 (20370926)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: STAT1 / CMCD / IL-17 / マウス / ノックインマウス / 治療

研究成果の概要

IL-17は、皮膚粘膜におけるカンジダ感染防御に重要な役割を果たす。STAT1機能獲得性変異を有する慢性皮膚粘膜カンジダ症患者では、IL-17産生細胞が減少する。本研究で、患者由来ナイーブT細胞は、IFN-a/b, IFN-g, IL-27に対する感受性が亢進しており、IL-17産生細胞への分化が障害されていることを発見した。この分化障害はIFN-a/b, IFN-g, IL-27中和抗体により改善し、IFN-a/b, IFN-g, IL-27が本症の治療における分子標的になる可能性が見いだした。期間中に作成したSTAT1ノックインマウスを用いて、今回発見した所見の検証を今後予定している。

研究成果

• [雑誌論文] DOCK2 and a Recessive Immunodeficiency with Early-Onset Invasive Infections. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dobbs K, Conde CD, Zhang SY, Parolini S, Audry M, Chou J, Haapaniemi E, Keles S, Bilic I, Okada S, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human intracellular ISG15 prevents interferon-α/β over-amplification and auto-inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Bogunovic D, Payelle-Brogard B, Francois-Newton V, Speer SD, Yuan C, Volpi S, Li Z, Sanal O, Mansouri D, Tezcan I, Rice GI, Chen C, Mansouri N, Mahdaviani SA, Itan Y, Boisson B, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 517 号: 7532 ページ: 667-76
  • DOI: 10.1038/nature13801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human IRF7 deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Ciancanelli MJ, Huang SX, Luthra, Garner H, Itan Y, Volpi S, Lafaille FG, Trouillet C, Schmolke M, Albrecht RA, Israelsson E, Lim HK, Casadio M, Hermesh T, Lorenzo L, Leung LW, Pedergnana V, Boisson B, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: Epub 号: 6233 ページ: 448-53
  • DOI: 10.1126/science.aaa1578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple diagnosis of STAT1 gain-of-function alleles in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, Hirata O, Minegishi S, Imai K, Hyakuna N, Muramatsu H, Kojima S, Ozaki Y, Imai T, Takeda S, Okazaki T, Ito T, Yasunaga S, Takihara Y, Bryant VL, Kong XF, Cypowyj S, Boisson-Dupuis S, Puel A, Casanova JL, Morio T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. 巻: 95 号: 4 ページ: 667-76
  • DOI: 10.1038/jid.2013.480
  • 査読あり
• [雑誌論文] New and recurrent gain-of-function STAT1 mutations in patients with chronic mucocutaneous candidiasis from Eastern and Central Europe. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soltesz B, Toth B, Shabashova N, Bondarenko A, Okada S, Cypowyj S, Abhyankar A, Csorba G, Tasko S, Sarkadi AK, Mehes L, Rozsival P, Neumann D, Chernyshova L, Tulassay Z, Puel A, Casanova JL, Sediva A, Litzman J, Marodi L.
  • 雑誌名: J Med Genet. 巻: 50 号: 9 ページ: 567-78
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygosity for the Y701C STAT1 mutation in a multiplex kindred with multifocal osteomyelitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata, O.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 98 号: 10 ページ: 1641-1649
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.083741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial IFN-γR2 deficiency is due to protein misfolding and can be rescued by inhibitors of glycosylation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moncada-Velez M, Martinez-Barricarte R, Bogunovic D, Kong XF, Blancas-Galicia L, Tirpan C, Aksu G, Vincent QB, Boisson B, Itan Y, Ramirez-Alejo N, Okada S, et. al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 14 ページ: 2390-401
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-480814
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous p.R1105X mutation of the AP4E1 gene in twins with hereditary spastic paraplegia and mycobacterial disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kong XF, Bousfiha A, Rouissi A, Itan Y, Abhyankar A, Bryant V, Okada S, Ailal F, Bustamante J, Casanova JL, Hirst J, Boisson-Dupuis S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 3 ページ: e58286-e58286
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent association between pulmonary tuberculosis and common TOX variants in the 8q12-13 linkage region. (2013)
  • 著者名/発表者名: Grant AV, El Baghdadi J, Sabri A, El Azbaoui S, Alaoui-Tahiri K, Abderrahmani Rhorfi I, Gharbaoui Y, Abid A, Benkirane M, Raharimanga V, Richard V, Orlova M, Boland A, Migaud M, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 92 号: 3 ページ: 407-14
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.013
  • 査読あり
• [学会発表] Chronic Mucocutaneous Candidiasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada S
  • 学会等名: Pediatric Academic Society annual meeting 2015
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-28
• [学会発表] 新生児期の好中球減少症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 中村和洋, 小林正夫
  • 学会等名: 第24回 日本産婦人科・新生児血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] 新生児期の好中球減少症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 日本産婦人科・新生児血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] STAT1異常による原発性免疫不全症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 日本小児科学会
  • 発表場所: 広島